КЛАСИФИКАЦИЯ НА НАСЛЕДСТВЕНИТЕ БОЛЕСТИ

Във всички случаи, говорейки за наследствени заболявания, имаме предвид нарушение на структурата на ДНК в клетките (тъй като основната причина е нарушение на структурата на ДНК в зародишната клетка). В зависимост от степента на това нарушение има:

- МОНОГЕННИ наследствени заболявания (до 1500 елемента) - заболявания, причинени от нарушение на активността и увреждане на един специфичен ген (генни мутации).

- ХРОМОЗОМНИ заболявания (до 500 елемента) - заболявания, причинени от нарушение на структурата на отделните хромозоми или нарушение на нормалния брой хромозоми в клетката (хромозомни аберации).

- ПОЛИГЕННИ заболявания - заболявания, причинени от наличието на дефектна комбинация от гени в тялото, от които, взети поотделно, всеки от тях е по същество нормален, но тяхната комбинация функционира нормално при определени условия на съществуване, които не налагат повишени изисквания към тяло. Когато условията на съществуване се променят, ако е необходимо по-интензивно функциониране, тази комбинация от гени се оказва несъстоятелна за адекватно изпълнение на функциите, поради което понякога тази група заболявания се наричат ​​МНОГОФАКТОРНИ (МНОГОФАКТОРНИ) БОЛЕСТИ. Това подчертава зависимостта на появата на тези заболявания от действието на факторите на околната среда. Една от теоретичните концепции, които се опитват да обяснят механизма на развитие на тези заболявания, е нарушение на механизмите за регулиране на работата на гените. Тези заболявания включват хипертонична болест, атеросклероза, онкологични заболявания, ревматизъм, диабет, псориазис, шизофрения.

МОНОГЕННИ НАСЛЕДСТВЕНИ БОЛЕСТИ: локализирането на дефект в определен ген предопределя специфичен биохимичен дефект във функционален протеин. Фенотипно, последствията от тези нарушения могат да се проявят под формата на:

– нарушения метаболизъм(молекулярни заболявания);

- нарушения на физиологичните функции (цветна слепота, съсирване на кръвта);

- нарушение на морфогенезата (ахондроплазия).

Тази група заболявания е най-многобройна по отношение на броя на нозологичните форми. В момента са известни повече от една и половина хиляди заболявания и синдроми. Въпреки това, сред съвкупността от заболявания, причинени от наследствена патология, техният процент не е толкова висок.

Естеството и вероятността от предаване на тези заболявания от поколение на поколение може да се прецени въз основа на две позиции:

1) способността на индивидите, засегнати от това заболяване, да се възпроизвеждат. Ако е намалена и появата на потомство е малко вероятна, тогава най-често това заболяване се проявява спорадично като новообразувана мутация. Пример за това е заболяването - ахондроплазия. 90% от него възниква поради спорадични мутации. Тежките форми на хемофилия пречат на човек да достигне детеродна възраст и тяхната поява също може да бъде спорадична. Всяка година в Англия се наблюдават до 30 нови спорадично възникващи хемофилии.

2) тъй като при моногенните наследствени заболявания става дума за предаване от поколение на поколение само на един признак, то към тях могат да се приложат законите на класическата генетика. В тази връзка се разграничават следните видове и механизми на предаване на наследствени моногенни заболявания:

- АВТОСОМЕН ДОМИНАНТЕН начин на наследяване. При този тип наследяване на заболяването почти винаги се проявява ефектът на мутантния ген. С еднаква честота се раждат болни момичета и момчета. Степента на проявления може да бъде различна от естеството на генната пенетрантност, хомо- или хетерозиготност. Тези заболявания са по-често свързани с нарушение на образуването на структурни протеини, но понякога и някои други (синдром на Марфан, несъвършена десмогенеза, елиптоцитоза и др.).

- АВТОЗОМНО РЕЦЕСИВНО унаследяване. Ефектът на мутантния ген се проявява в хомозиготно състояние. Този тип унаследяване предава заболявания, причинени от дефекти в ензимните протеини - ензимопатии (фенилкетонурия и др.).

- РЕЦЕСИВНО НАСЛЕДСТВАНЕ, свързано с Х хромозомата. Ефектът на мутантния ген се проявява само с набора XY, т.е. само при момчетата. Болестта, разбира се, може да се развие в ситуация ХХ, но при условие, че има хомозиготност за тази патологична черта или с 45Х кариотип. И двата случая са по-скоро казуистика, отколкото закономерност. Те са изключително редки. Редица хемофилии и някои видове мускулни дистрофии се унаследяват от този тип.

- ДОМИНАНТНО НАСЛЕДСТВО, свързано с Х хромозомата. Доминиращият патологичен ген се проявява във всеки вариант на набора от полови хромозоми: XX, XY, XO. Проявите не зависят от пола, но са по-тежки при момчетата. При болен баща всички синове са здрави, всички дъщери са болни. От майката патологичният ген се предава на половината от дъщерите и синовете. Специфична патология: фосфат-диабет, витамин D-резистентен рахит.

Наследство поради полови хромозомиможе да се извърши:

а) чрез хомоложни области на X- и Y-хромозоми еднакво при различни полове. Xeroderma pigmentosum, спастична параплегия са наследствени;

б) галандрично наследяване (чрез нехомоложен регион на Y хромозомата). Болестите се предават от баща на син - окосмяване на ушите, мембрани между пръстите;

в) през нехомоложен участък на X хромозомата. Унаследяват се заболявания, които са рецесивни за жените и доминантни (поради хомозиготност) за мъжете - хемофилия, цветна слепота, ихтиоза;

г) наследство чрез плазмогени (гени на цитоплазмата на яйцето), например синдром на Leber (атрофия на зрителния нерв).

от фенотипенпроявите на моногенни наследствени заболявания могат да бъдат резултат от нарушение на различни функционални протеини:

- ензимопатии (болести на метаболизма) - недостатъчност на някои ензими. Първичният дефект е дешифриран при 150 ензимопатии. Такива дефекти са идентифицирани в метаболитните пътища на всички класове вещества:

- нарушения на въглехидратния метаболизъм: галактоземия, гликогенози, мукополизахаридози;

- нарушения на липидния метаболизъм: сфинголипидози, хиперлипопротеинемия;

- наследствени дефекти в метаболизма на аминокиселините. Списъкът на тези нарушения наближава 60 и въпреки че всеки от дефектите не е толкова често срещан (1: 20 000; 1: 100 000), общо те съставляват значителен слой от наследствена патология;

- наследствени дефекти в метаболизма на витамините;

- наследствени дефекти в метаболизма на пурини и пиримидини;

- синдроми на малабсорбция;

- наследствени дефекти в структурните протеини. Те водят до нарушения на образуването на отделни тъкани: кост - остеогенеза, остеодисплазия; образуването на хистологично незрели тъканни структури (бъбреци);

- наследствени дефекти в образуването на имунни протеини, т.е. генетично обусловени имунодефицити. Най-тежките варианти - агамаглобулинемия - пълна загуба на хуморални защитни механизми с помощта на антитела. С аплазия на тимуса - загуба на клетъчен имунитет. Най-тежките варианти са комбинираната загуба на тези два механизма на специфична защита на генетичната константност на организма. Същата група патологични състояния включва и дефекти в системата на комплемента;

– наследствени заболяванияпричинени от нарушен синтез на транспортни протеини. Това са преди всичко нарушения на образуването на хемоглобин, по-точно образуването на хемоглобин с патологична структура. Примерът със сърповидно-клетъчната анемия, при която глутаминовата киселина е заменена с валин, се превърна в класически. Съществуват редица хемоглобинопатии – състояния, при които е нарушен кислородният транспорт. Но може да се наруши транспортът и на други съединения – болест на Уилсън (нарушен транспорт на мед) и др.;

- наследствена патология на системата за коагулация на кръвта. Липсата на антихемофилен глобулин - фактор VIII води до развитие на хемофилия А, при нарушение на тромбопластичния компонент - фактор IX възниква хемофилия В. Известни са и редица наследствени нарушения на кръвосъсирването;

- нарушение на транспорта на вещества през клетъчните мембрани - дефекти в транспортните трансмембранни протеини. С патологията на тази група функционални протеини са свързани смущения в преноса на йони, нискомолекулни съединения през мембраните на клетките на нефрона и чревните клетки. Например, малабсорбция на глюкоза или галактоза, сериозни последствия за тялото може да има дефекти в натриево-калиевата помпа. Нарушаването на транспорта на аминокиселината цистин в бъбреците (нарушение на механизма на реабсорбция) води до развитие на нефролитиаза - нефролитиаза с образуване на цистинови камъни поради ниската разтворимост на тази аминокиселина във водната фаза.

Бъбречният диабет - бъбречната глюкозурия е свързана с нарушение на неговата реабсорбция, т.е. трансцелуларен транспорт във вътрешната среда на тялото. Доста често срещана патология - кистозна фиброза - (разбира се, в сравнение с други наследствени заболявания) също вероятно е нарушение на трансмембранния транспорт и екзокринната функция на жлезите на лигавиците.

Тази група трябва да включва и редица други видове нарушения на синтеза на различни функционални протеини: нарушения на синтеза на пептидни хормони, нарушения на синтеза на рецепторни протеини и др.

ХРОМОЗОМНИ БОЛЕСТИ

Количествените промени в хромозомния набор могат да бъдат сведени до множество промени в хромозомния набор: триплоидия, тетраплоидия и др. Такива варианти на мутации са изключително редки, те не са жизнеспособни и завършват със спонтанен аборт ранни стадииразвитие на ембриона.

Възможни са промени в броя на хромозомите в двойки: нулозомия - липсата на една двойка (нежизнеспособна), монозомия - липсата на една хромозома от двойка, тризомия - появата на една допълнителна хромозома в двойка, полизомия - броят хромозоми в двойка е по-висок от 3.

Промените в броя на хромозомите по двойки имат различно ниво на жизнеспособност:

- нарушенията на броя на хромозомите от 1 до 12 двойки са смъртоносни;

- аномалии от 13 до 18 двойки са сублетални;

- в някои случаи жизнеспособни аномалии на ниво 21 двойки и полови хромозоми.

Природата зорко пази генетичната чистота на населението:

- смята се, че поне половината от зачатията не завършват с раждането на дете. През първите две седмици (на етапа на бластоциста) до 40% от опложданията умират. Те не са диагностицирани;

– проучване на кариотипове на спонтанни аборти показва, че средно до 50% от тях имат хромозомни аномалии (до 69% при ранни дати). Например, само 1/3 от тризомиите на 21 двойки хромозоми завършват с раждане на дете, а 2/3 - със спонтанен аборт.

- при 100% от спонтанните аборти 50% са тризомия, 25% са полиплоидия, 20% са монозомия (по X), 5% са други аномалии.

Структурните пренареждания на хромозомите (делеции, транслокации, инверсии и др.), независимо от вида им, водят до нарушение в развитието на организма поради липса или излишък на наследствена информация.

Структурните или числените нарушения на една или друга двойка хромозоми могат да бъдат идентифицирани чрез различни клинични прояви. В същото време, тъй като в тези ситуации говорим за нарушение на възпроизвеждането на генетичната информация не на един ген, а на напълно неопределено голям брой гени с голямо разнообразие от генетична информация, клиниката на хромозомните заболявания се характеризира поради множеството и разнообразието от нарушения на най-разнообразния план: биохимични, физиологични, морфологични, нарушение на развитието и структурата на цели органи и системи. В повечето случаи, дори когато са родени живи, бебетата с хромозомни дефекти не са жизнеспособни, т.к. обикновено имат генетични дефекти имунна система, механизми за поддържане на хомеостазата и др. Едно дете има поне 20 вродени аномалии.

Нещата са малко по-добри при мозаечните форми на наследствени заболявания, при които освен патологични кариотипове, в соматични клетъчни популации се срещат и клетки с нормален кариотип.

Съвсем различно от случаите с моногенни наследствени заболявания е ситуацията с възможността за предаване на хромозомни заболявания по наследство. Смята се, че в по-голямата част от случаите хромозомните заболявания се появяват спорадично и само 3-5% от хромозомните заболявания се наследяват от родителите. Този процент е по-висок, когато става въпрос за малки структурни промени в хромозомите (транслокации). В спорадични случаи възрастта на родителите играе роля за появата на редица хромозомни аберации. Например, честотата на болестта на Даун се увеличава значително с възрастта на майката (рискът от появата на такива деца при жени над 40 години е особено голям).

Възможността за предаване на хромозомна аберация (хромозомно наследствено заболяване) се определя от способността на този конкретен пациент с тази патология да репродуктивна функция:

- Болест на Даун - репродуктивната функция при жените е запазена, мъжете са стерилни;

- монозомия на Х хромозомата - жената е стерилна;

- Болест на Клайнфелтер - мъжът е стерилен (XXY кариотип и други варианти с повишено съдържание на X). Въпреки това, репродуктивната функция при жени с тризомия X може да бъде запазена.

Репродуктивната функция е запазена при индивиди с балансирани транслокации на отделни хромозоми, при които това нарушение не се проявява фенотипно. Появата на дете с болест на Даун при млади родители може да бъде свързано с наличието на балансирана транслокация на хромозома 21 в един от тях.

Общият брой на хромозомните заболявания и синдроми наближава 500. Честотата им е различна, например при болестта на Даун е 1 на 700 - 800 раждания.

Болест на Даун (тризомия на 21 двойки хромозоми).Разстройството по-често (в 80%) се развива по време на първото миотично делене, по-често при майката, с възрастта зачестява. В допълнение, факторите на урбанизацията, инфекциите, токсоплазмозата, ендокринните заболявания и психичните травми допринасят за увеличаването на заболяването. След като една жена роди първото си дете с болестта на Даун, последващи ражданиянежелателно, тъй като вероятността да имате болно дете се увеличава значително.

Клиничните симптоми се проявяват под формата на типични аномалии на структурата, сърдечни дефекти, кръвоносни съдове, дерматоглифи - вместо три флексионни ленти има две дълбоки напречни гънки на дланта. Психични разстройства до степен на идиотизъм. Изключително трудно е да научите умения за ръчно обслужване, например почти невъзможно е да научите как да връзвате връзките на обувките.

Тризомия 22-ра двойка. Изглежда, че допълнителна хромозома, разположена наблизо, малка по обем, едва ли може да попречи на живота. Но това съвсем не е така. Общо са описани няколко десетки случая на тризомия 22. Смята се, че възможната им честота е 1:50 000 раждания. При спонтанните аборти обаче тризомията 22 е до 10% (много голям процент).

Причинени хромозомни заболявания аномалии на половите хромозоми, също се срещат с висока честота, около 1,6 на 1000 раждания. Най-често срещаните аномалии на половите хромозоми са: X-полизомия при липса на Y-хромозома.

Най-често срещаният вариант е тризомия X; не си струва да говорим за други опции, защото. например тризомия X през 1998 г. в Русия се среща само 31 пъти.

Повечето жени с тризомия Xима нормален физически и психически статус, достатъчна плодовитост, не се отбелязват отклонения в половото развитие. Отклоненията се установяват при внимателно изследване, често интелигентността им е запазена, но може да е на долната граница на нормата, но при тях по-често се среща шизофрения.

Тетра- и пента-Х-сомия.Фертилитетът също може да бъде запазен, но честотата на образуване на различни структурни нарушения, отклонения на гениталната област и др. расте.

СИНДРОМ НА КЛАЙНФЕЛТЕР: тук е необходимо да се разграничат две групи, които се различават по своите прояви на форми: XX и по-голям брой X-хромозоми с една Y и X с една X-хромозома, YU и по-голям брой Y-хромозоми.

XXY-комплект: момчета, тъй като формирането на мъжкия пол се определя от наличието на Y хромозома (честота 1,5 на 1000 раждания на момчета). Генетичният дисбаланс, причинен от излишък на Х хромозоми, се проявява по време на пубертета и води до недоразвитие на мъжката генитална област. Хипогонадизмът се проявява като недоразвитие на вторичните полови белези (с висок растеж женски типскелетна структура, гинекомастия, непълно окосмяване по лицето, подмишници, областта на външните гениталии), и при безплодие, олигоспермия, азооспермия.

С увеличаване на броя на Х-хромозомите, тежестта на нарушенията се увеличава и може да се развие умствена изостаналост.

HUU-комплект(честота 1 на 1000 момчета). Те се откриват по правило случайно, тъй като са мъже с нормално физическо, умствено и интелектуално развитие, със запазена репродуктивна способност, въпреки че при жените, заченали от тях, процентът на вътреутробна смърт е по-висок.

Съвсем интересен фактче в контингента на правонарушителите честотата на такъв кариотип (излишък Y) е много по-честа, т.е. трябва да говорим за генетично обусловени отклонения в социалното поведение.

Х-монозомия: честота 0,7:1000. Монозомията X е най-честата причина за група наследствени заболявания, при които се наблюдава сексуално недоразвитие на жената. Сред тази група пациенти мозайките са много чести, немозаичната монозомия X се среща 0,1:1000. Основната проява при монозомия X е синдромът Шерешевски-Търнър, което се характеризира с три групи отклонения:

- хипогонадизъм и недоразвитие на половите белези;

- вродени соматични малформации;

- нисък растеж.

Най-изразените и често срещани нарушения на сексуалната сфера:

- липса на яйчници;

- хипоплазия на матката и фалопиевите тръби;

- първична аменорея;

- в процес на разработка млечни жлези;

- безплодие.

Пълни тризомии на автозоми: само в някои случаи се раждат живи бебета, но множеството нарушения водят до тяхната смърт още през първите години от живота. В случаите на мозаицизъм продължителността на живота може значително да се увеличи.

Частичната тризомия и автозомната монозомия са известни като специфични наследствени синдроми. Те също се характеризират с полиморфизъм на нарушенията, въпреки че е възможно да се разграничат определени групи признаци, които преобладават в нарушение на структурата на специфични хромозоми.

ОБЩИ ВЪПРОСИ ЗА ПАТОГЕНЕЗАТА НА ХРОМОЗОМНИТЕ ЗАБОЛЯВАНИЯ

Характерът и тежестта на проявата на хромозомните заболявания зависят от:

- по вида на аномалията: количествено или структурно нарушение. Естествено, количествените нарушения протичат с по-големи прояви и по-тежки;

- от хромозомата: колкото по-голяма е хромозомата (колкото по-малък е нейният сериен номер), толкова по-тежки са нарушенията. Нарушенията на нивото на половите хромозоми възникват най-лесно, вероятно защото Y хромозомата няма голям запас от генетична информация и една от X хромозомите обикновено е инактивирана.

Общи за всички хромозомни заболявания са:

- краниофациални дисморфии;

- вродени малформации на вътрешни и външни органи;

- бавен растеж и развитие;

- умствена изостаналост, деменция;

- нарушение на функциите на нервната и ендокринната система.

Въпреки това, както вече беше споменато:

- увреждането на автозомите е по-тежко от това на половите хромозоми;

- случаите на мозаицизъм протичат по-лесно от чистите случаи на аберации на една или друга хромозома.

Фенотипно, проявата на хромозомни аберации, т.е. формирането на клиничен синдром зависи от много фактори:

- от генотипа на организма;

- от индивидуално участие в аберацията на една или друга хромозома или едно или друго място;

- по вида на аберацията;

- за размера на нарушението (липса или излишък);

- върху степента на мозаичност в аберантните клетки и редица други фактори.

МНОГОФАКТОРНИ НАСЛЕДСТВЕНИ БОЛЕСТИ

Дефектността на комбинацията от гени (с по-скоро нормално, отколкото патологично състояние на всеки от тях) се проявява при взаимодействие с външната среда. В същото време не само във всеки случай на конкретно заболяване, но и по отношение на всеки пациент е необходимо да се установи относителната роля на генетичното състояние на пациента и факторите на околната среда.

Определено може да се твърди, че няма фатална неизбежност от появата на полигенни наследствени заболявания, но вероятността от появата им е висока, особено при неблагоприятна комбинация от фактори на околната среда.

Мултифакторните (многофакторни) наследствени заболявания представляват до 90% от хроничните незаразни заболявания на различни човешки системи и органи. Въпреки това нашите познания за специфичните взаимодействия на отделните гени с факторите на околната среда все още са много ограничени. В интерес на истината трябва да се отбележи, че досега генетиката не е допринесла достоен принос за превенцията на тези заболявания.

Един от факторите, затрудняващи специфичната работа с тази група пациенти, е голямото разнообразие от прояви на тези заболявания по отношение на тежестта и клиничните признаци. В групата на такива пациенти има наследствени, но не болни, лица със субклинични форми на прояви (почти здрави) до изразени клинични форми, както и тяхното развитие и възникване при равни условия на околната среда могат да се различават.

Все още се разработват обосновани научни подходи за профилактика на тази група заболявания: идентифициране на обективни предразположени фактори; определяне на коефициента на наследяване; дефиниция на фенотипна депресия (разнообразие) и др. Например, рискът от шизофрения е: при заболяване на единия родител - 10%, ако са болни и двамата родители 40%, за братя и сестри при спорадични случаи - 12,5 - 20%.

От особен интерес е разделът на генетиката, който изучава НАСЛЕДСТВЕНИТЕ ПАТОЛОГИЧНИ РЕАКЦИИ НА ВЪНШНИ ФАКТОРИ. През 50-те години на миналия век, наследствени патологични реакции към определени лекарстваи беше обособен клон на генетиката, наречен ФАРМАКОГЕНЕТИКА, който по същество представлява част от ЕКОГЕНЕТИКАТА. Факт е, че външната среда непрекъснато се попълва с нови и нови фактори, с които човек не е взаимодействал в процеса на еволюция, и ако някакъв ген преди това е бил разпространен в популацията поради определени предимства в тези условия на околната среда, тогава в нови, променени условия, може да предизвика патологична реакция.

ФАРМАКОГЕНЕТИКАТА изучава значението на наследствеността в реакцията на организма към лекарствата. Необходими са фармакогенетични данни, за да се разбере толерантността (липса на отговор) и свръхчувствителносттялото на отделните пациенти към различни лекарства. Една и съща стандартна доза, приложена на различни пациенти след определено време, се открива в плазмата:

- в някои при концентрации под оптималните;

- в други в предполагаемия оптимален;

- в третата в токсичен.

Това се обяснява с факта, че съдбата на лекарството в организма зависи от активността на различни ензими и съвкупността от метаболитни реакции, генетично определени, което определя скоростта им на усвояване, метаболизъм, разпределение, екскреция и др. За практиката е важно да се знае възможността за патологични реакции в отговор на лекарства. Списъкът с такива генетични дефекти и техните прояви в момента е доста обширен:

- недостатъчност на G-6-фосфат дехидрогеназа (примаквин, сулфонамиди) - хемолиза на еритроцитите;

- нарушение на холинестеразата (мускулни релаксанти - дитилин) - спиране на дишането до един час при пациенти в следоперативния период;

- злокачествена хипертермия (инхалационни анестетици - халотан, етилов етер) - хипертермия до 44 °, в 2/3 от случаите - смърт.

Като цяло тази група пациенти нормални условиясъществуването е нормално здрави хора.

При пациенти с определени наследствени заболявания настъпват определени промени в реакцията на организма към лекарства. Освен това те могат да имат перверзна реакция. Например, при подагра, приемането на етанол, диуретици, салицилати рязко изостря заболяването. При наследствени синдроми с хипербилирубинемия, употребата на естрогени, например като част от оралните контрацептиви, може да доведе до развитие на формирана клинична картина на жълтеница. При несъвършена остеогенеза, дитилин, халотан и др. предизвикват повишаване на температурата.

По отношение на въпросите на екогенетиката трябва да се каже, че:

- замърсяване на атмосферата от промишлен прах, химически веществаповлиява работата на редица ензими и биоактивни вещества;

- някои хранителни добавки, а понякога и естествени храни (лактоза, зърнени протеини) с наследствен дефицит причиняват образуването на редица клинични прояви. Възможна реакция към оцветители и консерванти.

ПРОФИЛАКТИКА, ДИАГНОСТИКА И ЛЕЧЕНИЕ НА НАСЛЕДСТВЕНИ БОЛЕСТИ

Профилактика на наследствени заболяваниятрябва да се извършва комплексно и в няколко направления:

– подобряване на външната среда и намаляване влиянието на мутагенните фактори. Тук трябва да се вземат предвид производствените фактори, лекарствата и хранителните добавки (оцветители, консерванти), както и употребата на химически съединения (етанол, никотин, токсини) в домакинството и превенцията на инфекциозни (особено вирусни) заболявания;

- изцеление на собственото ви тяло. Повишаване на устойчивостта към фактори на околната среда, втвърдяване, Физическа култура, балансирана диета;

- прекъсване на бременността в ранните етапи на развитие при установяване на наследствена патология по време на вътрематочна диагностика (пренатална диагностика).

Според показанията е възможно да се извършват манипулации с амниоцентеза, като се започне от 12-16 седмици от бременността и се получат до 10-12 ml околоплодна течност. Може да се подложи на биохимичен анализ и да се открие увеличение на броя на b / x субстратите в него, да се извърши клетъчно култивиране и изследване на кариотипа (например при бременни жени над 35 години);

- всичко трябва да се направи своевременно, вкл. и да имате деца, без да отлагате тази процедура за по-късна дата.

Диагностика на наследствени заболявания

1) Клинично и генеалогично изследване. Детайлен клиничен преглед на пациента и установяване на характеристиките на неговото родословие.

2) Цитологично изследване на кариотипове. Ако се подозира мозаицизъм, трябва да се изследват различни тъкани.

3) Биохимични диагностични методи.

4) Имуногенетични диагностични методи и редица други.

Методи за скринингова (скринингова) диагностика. Възможностите на методите са големи. Има различни бързи тестове, които ви позволяват да установите диагноза. Но възниква въпросът за целесъобразността от провеждане на универсално и за всички възможни заболявания на откриване. Сега се смята, че скринингът трябва да бъде ограничен до определени групи заболявания:

когато забавеното започване на лечението води до тежки последствия(фенилкетонурия);

- когато заболяването се проявява сравнително често (поне 1 случай на 50 000);

когато заболяването е предотвратимо или лечимо.

Лечение на наследствени заболявания

1) Симптоматично лечение:

- хирургични - отстраняване на вродени дефекти;

– реконструктивна хирургия;

- муколитици при кистозна фиброза;

- кръвопреливане при хемолитична анемия.

2) Патогенетично лечение:

- корекция на метаболизма: ограничаване или изключване от храната на вещество или фактор на околната среда;

- пречистване на тялото от продукта, образуван по време на активността на патогенната връзка (екскреция, плазмафереза ​​и др.);

– метаболитно инхибиране;

– възстановяване на сумата за продукта;

Пример с фенилкетонурия. Трябва да се помни, че до зряла възраст, чувствителността нервна системадо продукти на разпадане на фенилаланин е значително намалена и диетичните ограничения могат да бъдат намалени или отменени.

– лечение с генни продукти, т.е. компенсация за това, което не е направено; заместване на ензими; трансплантация на органи (тимусна жлеза, панкреас и др.).

3) Адаптиране на околната среда като метод на лечение - елиминиране на рисковите фактори от нашата среда.

Лекция №6

Възпалението като типичен патологичен процес.
Причини и причини за възпаление.
Физико-химични процеси във фокуса на възпалението.
Биологичното значение на възпалението

Концепцията за възпаление е била известна още на древните лекари. Терминът inflammatio - възпаление възниква през Древен Рим. Признаци, външни прояви на възпалителна реакция са описани от римския енциклопедист Целз. Той посочи 4 признака на възпаление: зачервяване (rubor), подуване (тумор), локална топлина (цвят), болка (dolor). Гален нарече петия признак – това е нарушение на функцията – functio laesa. Въпреки факта, че описанието на възпалението е направено в толкова древни времена, разбирането на същността на възпалението все още не е напълно разкрито. Има и все още има много теории и концепции, обясняващи този най-сложен процес.

ТЕОРИИ ЗА ВЪЗПАЛЕНИЕТО

Хипократ си е представял възпалението като защитна реакция, която предотвратява разпространението на вреден фактор за тялото в цялото тяло.

През 18 век английският учен Джон Гънтър излага фундаментална дефиниция на възпалителния отговор: „Възпалението е реакцията на тъканите към увреждане“.

· Известна е идеята на R. Virchow за възпалението. Той създава т. нар. хранителна теория (nutritio - хранене) на възпалението. Неговата теория обяснява произхода на увреждането в клетките с факта, че клетките придобиват прекомерна способност да абсорбират хранителни веществаи в резултат на това възникват увреждания според вида на различни дистрофии. Хранителната теория не беше успешна и бързо я замени

· Съдова теория, която принадлежи на J. Konheim. Конхайм е първият, който изучава нарушенията на кръвообращението във фокуса на възпалението върху различни предмети: върху езика на жаба, върху мезентериума, върху ухото на заек и счита тези съдови реакции за основни в развитието на възпалението.

· Абсолютно нов подходразбирането на възпалението се свързва с името на Мечников I.I., който създава теория, наречена биологични. Той смята, че основният фактор за развитието на възпалението е фагоцитозата - клетъчна реакция, насочена към унищожаване на увреждащия агент. Заслугата на Мечников е, че той изучава тази реакция в хода на еволюцията, като се започне от най-простите, едноклетъчни организми. При едноклетъчните функциите на хранене и защита са еднакви: едноклетъчното абсорбира хранителни вещества и абсорбира увреждащия фактор и го смила, ако не може да смила, тогава умира. В многоклетъчните организми защитната функция се осъществява от специални клетки от мезенхимален произход. Тази функция също е вътреклетъчен процес на храносмилане, фагоцитоза. И с развитието на кръвообращението тази функция се изпълнява от левкоцитите. Мечников разделя фагоцитите на микрофаги (неутрофили) и макрофаги (моноцити).

· имунологична теориявъзникна във връзка с откриването на антитела и разглежда възпалението като проява на имунитет.

От началото на 20 век, когато е установено участието на нервната система в патогенезата на възпалението, възникват хипотези, които дават първостепенна роля на нервния фактор - рефлекторни механизми, нарушена трофична функция на нервната система. Да, от вазомоторна (невроваскуларна) теория G. Ricker (1924), първично при възникване на възпаление е нарушение на функцията на вазомоторните нерви. В зависимост от степента на тяхното дразнене и следователно от развиващата се съдова реакция се развива такава връзка между тъкан и кръв, което води до появата на възпалителна хиперемия и стаза и съответно определя интензивността и характера на метаболитните нарушения.

През 30-те години възниква физикохимична теориявъзпаление G. Sade. Той изучава промени в тъканите, които са придружени от ацидоза, хиперкапния, хипериония и др. Тези явления той смята за същността на възпалението.

· Следната теория се свързва с името на американския учен В. Менкин. Той отвори възпалителни медиатори. От възпалителния ексудат са изолирани повече от 10 биологично активни вещества, така че неговата теория се нарича биохимична. За всяко от тези вещества Менкин дефинира специфична функция. Така например той изолира „некрозин“, който причинява тъканна некроза, „пиренхим“, който повишава телесната температура, левкотаксин, хемотаксисен фактор, който привлича левкоцитите и др. Въпреки това, по-късни проучвания показват, че медиаторите, идентифицирани от Менкин, не са били достатъчно пречистени, така че повечето от имената са изчезнали и са възникнали други идеи за медиатори.

Д.Е. Alpern (1959) обръща специално внимание на въпроса за единството на местното и общото при възпаление, зависимостта на фокуса от реактивността на организма. Те бяха предложени невро-рефлекссхема на патогенезата на възпалението, в която се появява ролята на различни съдови тъканни реакции в тяхната връзка под иницииращото и регулиращо влияние на нервната система, нейните рефлексни механизми с участието на хормони на хипофизно-надбъбречната система.

Има много възпалителни заболявания, те са различни по тежест, клинични прояви.

И така, възпалението е локална реакция на тъканите към увреждане, което се характеризира с нарушение на микроциркулацията, промяна в реакцията на съединителната тъкан и елементите на кръвоносната система. Реакцията е насочена към ограничаване, локализиране на фокуса на увреждане, унищожаване на увреждащия фактор и възстановяване на увреждащата тъкан. Тялото жертва част, за да запази цялото.

Причините за възпалението могат да бъдат различни фактори: механично увреждане, физически фактори като хипертермия, изгаряне, ниски температури, химически увреждащи агенти, но инфекциозните агенти са основният фактор. По правило първичното възпаление се причинява от химически, механични, физични фактори и се присъединява вторична инфекция. Специално място заема алергичното възпаление, при което увреждащият фактор е комплексът антиген-антитяло.

ПАТОГЕНЕЗА. Въпреки разнообразието от фактори, които причиняват възпалителна реакция, реакцията на увреждане е модел, който се среща в тъкани от същия тип. Те са представени от единството на три основни явления:

1. Промяна (повреда).

2. Ексудация (нарушена микроциркулация).

3. Пролиферация (възстановяване на увредени тъкани).

Всички тези явления са взаимосвързани, вървят паралелно, така че не говорим за 3 етапа, а за 3 явления.

ПРОМЯНА. Разграничете първичната и вторичната промяна. Първичната промяна възниква в отговор на действието на увреждащ фактор. Вторичната промяна настъпва в динамика възпалителен процеси се дължи главно на нарушения на кръвообращението. Прояви на промяна:

Нарушаване на биоенергийните процеси в тъканите. Всички елементи на увредената тъкан реагират на увреждане: микроциркулационни единици: артериоли, капиляри, венули, съединителна тъкан - влакнести структури и клетки на съединителната тъкан, мастоцити, нервни клетки. Нарушаването на биоенергетиката в този комплекс се проявява в намаляване на потребността на тъканите от кислород, тъканното дишане намалява. Увреждането на клетъчните митохондрии е най-важната предпоставка за тези нарушения. В тъканите преобладава гликолизата. Резултатът е дефицит на АТФ, енергиен дефицит. Преобладаването на гликолизата води до натрупване на недоокислени продукти

Според броя на засегнатите локуси наследствените заболявания могат да бъдат моно- и полигенни. Последните, като правило, са заболявания с наследствена предразположеност.

Нозологизацията на генните заболявания се основава на мутационен признак. Различни мутации в един и същ локус могат да причинят различни клинични форми. Например, такива клинично различни форми като миопатия на Дюшен (псевдохипертрофична миопатия) и Бекер (X-хромозомна псевдохипертрофична доброкачествена миопатия) се причиняват от мутации с различна дължина в един ген, отговорен за синтеза на протеина дистрофин.

Моногенните заболявания се наследяват в пълно съответствие със законите на Мендел. В зависимост от вида на наследството има различни групигенни заболявания: автозомно доминантно; автозомно рецесивен; Х-свързани (доминиращи и рецесивни); Y-свързан; митохондриална. Трябва да се помни, че доминирането и рецесивността са характеристики на фенотипа, а не на генотипа.

Успехите на човешката молекулярна генетика доведоха до откриването на друга група заболявания, които не се вписват в класическите типове по отношение на характера на наследяване. Въпреки генетичната им природа, предаването им от поколение на поколение не следва законите на Мендел. Тази група се нарича болести с разширяване на тринуклеотидни повторения.

Болестите с автозомно-доминантен тип наследяване се характеризират с факта, че за тяхното развитие е достатъчно да се наследи мутантният алел от единия родител. Повечето заболявания от този тип се характеризират с такива патологични състояния, които не причиняват сериозни увреждания на човешкото здраве и в повечето случаи не засягат способността му да има потомство. Родословията на такива индивиди, особено описаните в миналото, когато е имало много деца в браковете, позволяват да се установят най-много типични характеристики на автозомно-доминантни форми на наследствена патология.

1. Болестта се среща във всяко поколение от родословието, което се нарича вертикално предаване на болестта.
2. Съотношението болни и здрави доближава 1:1.
3. При здрави деца, родени от болни родители, всички деца са здрави.
4. Съотношението на болните момчета и момичета е равно.
5. Засегнатите мъже и жени предават заболяването еднакво на момчета и момичета.
6. Колкото по-тежко заболяването засяга репродукцията, толкова по-голям е делът на спорадичните случаи („нови мутации“).
7. Хомозиготите, при които заболяването обикновено е по-тежко, отколкото при хетерозиготите, могат да се родят от двама засегнати родители.

Доминантно наследствените състояния се характеризират с полиморфизъм на клиничните прояви не само в различни семейства, но и между членовете на едно и също семейство. Например, при неврофиброматоза, някои пациенти в семейството може да имат множество неврофиброми, докато други могат да имат само единични кожни прояви. Характеристика на редица доминиращи заболявания е високата вариабилност във времето на тяхното възникване, дори в рамките на едно и също семейство. Добър пример е хореята на Хънтингтън. Свързаните с възрастта прояви на първите му признаци се характеризират с нормално разпределение с най-голяма проява около 40 години.

При тежки състояния, когато способността на пациентите да имат потомство е намалена, родословията не са типични, както и в случаите, когато мутацията се появява за първи път в зародишните клетки (спорадични случаи).

Най-честите генни заболявания с автозомно-доминантен тип унаследяване са: болестта на Реклингхаузен (неврофиброматоза), синдром на Марфан, синдром на Ehlers-Danlos (несъвършена десмогенеза), ахондроплазия, имперфектна остеогенеза, миотонична дистрофия.

Болестите с автозомно-рецесивен тип наследяване се появяват при индивиди само в хомозиготно състояние. Хетерозиготите не се различават фенотипно (клинично) от здрави индивиди с два нормални алела.

Редките автозомно-рецесивни заболявания се характеризират с:

1. родителите обикновено са здрави;
2. колкото повече деца има в семейството, толкова по-често има повече от едно болно дете;
3. колкото по-рядък е мутантният ген в популацията, толкова по-често родителите на болно дете са кръвни роднини;
4. ако и двамата съпрузи са болни, тогава всички деца ще бъдат болни;
5. в брака на пациент със здрав се раждат здрави деца (ако здравият не е хетерозиготен);
6. в брака на пациент с носител на мутантен алел се раждат половината от болните деца, което имитира доминантно наследяване (псевдодоминиране);
7. и двата пола са еднакво засегнати.

Най-чести са браковете, при които и двамата родители са хетерозиготни. Разделянето на потомството съответства на съотношението на Мендел - 1 (здрави): 2 (хетерозиготи): 1 (болни). Рискът да имате болно дете в такъв брак е 25%. малък брой деца модерни семействазатруднява установяването на рецесивния характер на заболяването, но това може да се обясни с две обстоятелства:

1) раждане на дете в кръвно-родствен брак и 2) откриване на биохимичен дефект при двамата родители, ако първичният биохимичен дефект е известен в заболяването.

Браковете, в които и двамата родители са хомозиготни, са много редки. Естествено всички деца в тези семейства ще бъдат хомозиготи, т.е. болен. В тези семейства, където здрави деца са родени от болни родители, например албиноси, това несъответствие се обяснява с мутации в различни гени. Такива деца са двойни хетерозиготи.

Браковете на хетерозиготи (здрави) с хомозиготи (болни) се срещат главно сред родствени бракове.

Най-типичните форми на заболявания с автозомно-рецесивен тип наследяване са галактоземия, хепатоцеребрална дистрофия (болест на Уилсън-Коновалов), тапето-ретинална дегенерация, мукополизахаридози (не всички видове).

Заболявания с Х-свързан доминантен тип унаследяване. Характеристиките на наследяването на тези заболявания се дължат на факта, че жените имат 2 X хромозоми, а мъжете имат 1. Следователно, една жена, наследила патологичен алел от един от родителите си, е хетерозиготна, а мъжът е хемизиготен. При този тип наследство основните характеристики на родословията са следните:

1. боледуват и мъже, и жени, но заболелите жени са 2 пъти повече от мъжете;
2. болните жени средно предават патологичния алел на половината си синове и половината от дъщерите си;
3. болен човек предава патологичния алел на всичките си дъщери и не го предава на синовете си, тъй като те получават Y хромозома от баща си;
4. средно жените се разболяват по-лесно (те са хетерозиготни), отколкото мъжете (те са хемизиготни). Заболяването е по-променливо при хетерозиготни жени.

Витамин D се унаследява по Х-свързан доминантен начин (наследствена хипофосфатемия). Ако формите на заболяването са тежки и летални в хемизиготно състояние (пигментна инконтиненция, синдром на оро-лицевия пръст, фокална кожа), тогава всички момчета умират. Само момичетата са болни.

Болестите с Х-свързано рецесивно унаследяване са редки. В същото време жените почти винаги са хетерозиготни, т.е. са фенотипно нормални (здрави) и са носители. Само мъжете са болни. Характеристиките на болестите от този тип са различни в зависимост от нарушението на репродукцията.

В случай на нарушение на репродукцията (мускулна дистрофия на Дюшен, синдром на тестикуларна феминизация) в родословията се разкриват следните признаци:

1. само момчетата са болни;
2. около 2/3 от пациентите идват от майки носители, 1/3 - поради нови мутации в X хромозомата на майката;
3. в наследствени случаи болните момчета може да имат болни братя и чичовци по майчина линия. Новите мутации са спорадични или изолирани случаи; сестри на болни братя при наследствени случаи имат 50% шанс също да бъдат носители на патологичния алел;
4. такива сестри носителки предават гена на половината от синовете (те са болни) и половината от дъщерите (те са носители);
5. здравите мъже не предават болести.

При липса на репродуктивни нарушения (хемофилия А и В, дефицит на G-6-PD) са характерни следните характеристики на родословието:

1. делът на наследствените случаи е по-висок от 2/3;
2. болните мъже предават патологичния алел на всичките си дъщери и на нито един от синовете си;
3. всички фенотипно нормални дъщери на засегнатите мъже са носители;
4. в брака на жена носителка с болен мъж, половината от дъщерите са болни, половината са носители, половината от синовете са болни, половината са здрави;
5. понякога хетерозиготните жени могат да бъдат болни поради произволна хетерохроматинизация на хромозома с нормален алел във всички или почти всички клетки.

Х-свързаните рецесивни заболявания включват хемофилия, мускулна дистрофия на Дюшен, синдром на Gunther (мукополизахаридоза тип II), синдром на Lesch-Nyhan (хиперурикемия).

Y-свързан тип наследяване. Дълго време се смяташе, че Y хромозомата съдържа само хетерохроматични области (без гени). Последните изследвания направиха възможно откриването и локализирането на редица гени на Y хромозомата, ген, който определя развитието на тестисите, отговаря за сперматогенезата (фактор на азооспермия), контролира скоростта на растеж на тялото, крайниците и зъбите . Космите в ушите се контролират от ген, разположен на Y хромозомата. На този знак могат да се видят характерните черти на Y-свързания тип предаване. Чертата се предава на всички момчета. Естествено, патологичните мутации, засягащи формирането на тестисите или сперматогенезата, не могат да бъдат наследени, тъй като тези индивиди са стерилни.

Митохондриално наследство. Всяка митохондрия има кръгова хромозома. Има 16 569 базови двойки. Описани са мутации на различни митохондриални гени. Генни мутации в митохондриалната ДНК са открити при атрофия на зрителния нерв (атрофия на Лебер), митохондриални миопатии и прогресивна офталмоплегия.

Митохондриите се прехвърлят с цитоплазмата на ооцита. Сперматозоидите нямат митохондрии, тъй като цитоплазмата се елиминира по време на узряването на мъжките зародишни клетки.

Митохондриалното наследство се характеризира със следните характеристики:

• болестта се предава само от майката;
• както момичетата, така и момчетата са болни;
• болните бащи не предават болестта на своите дъщери или синове.

Тринуклеотидни повтарящи се експанзивни заболявания.

В някои гени обикновено се наблюдава различен брой тринуклеотидни повторения. Тази структурна особеност на гена не води до промяна във функцията на гена и е постоянна в своята локализация. Обхватът на вариациите различни хоратъй като такива повторения, включително сред роднини, могат да бъдат големи (от единични до десетки). Но увеличаването на броя на повторенията над определена стойност води до нарушаване на функцията на гена, т.е. нарушение на синтеза на първичния продукт. Същността на мутацията в такива случаи се свежда до експанзия (увеличаване на броя) на тринуклеотидни повторения. Това се случва в мейозата при един от родителите, но не е постоянно, което е причината за неменделския характер на унаследяването. Причините за това разширяване не са ясни.

Като пример за тази група генни заболявания ще опишем етиологията на синдрома на Мартин-Бел. Друго име за синдрома е умствена изостаналост с крехка Х хромозома. В 5'-нетранслираната област на гена (означена е като FMR-1) е открита нестабилност в броя на CGG тринуклеотидните повторения. Обикновено броят на повторенията варира от 6 до 42. Ако е 50-200, това е премутация. В случаите, когато броят на повторенията надвишава 200 (понякога техният брой се увеличава до 2000), тогава заболяването се развива. В същото време беше разкрита закономерност: колкото повече повторения, толкова по-тежка е болестта. Генът за това заболяване се намира на X хромозомата. Заболяването може да се развие както при момчета, така и при момичета, но при последните протича 2-3 пъти по-рядко и протича по-леко. Нарастването на експанзията от поколение на поколение обяснява феномена на очакването, т.е. повишена клинична изява на заболяването в следващите поколения.

Вече са известни 10 наследствени заболявания, причинени от разширяването на тринуклеотидни повторения (миотонична дистрофия, хорея на Хънтингтън, спинално-мозъчна атаксия и др.).

Генетична хетерогенност. Сходството на клиничната картина на генните заболявания все още не показва тяхната етиологична хомогенност. Те могат да се дължат на мутации в различни локуси. Тази характеристика на генните заболявания се нарича генетична хетерогенност. Като примери за такива заболявания могат да служат синдроми на Ehlers-Danlos, мукополизахаридози, несфероцитни хемолитични анемии. Генетична хетерогенност, т.е. наличието на отделни нозологични форми в група клинично подобни заболявания може да се разпознае, като се вземат предвид следните разлики:

1. фенотипно (подробно сравнение на клиничната картина),
2. биохимични (различни метаболитни нарушения),
3. генетични (различни видове унаследяване и групи на свързване),
4. физиологичен.

Клиничен полиморфизъм на генни заболявания. Същите форми на генни заболявания се характеризират с клиничен полиморфизъм не само вътрешносемеен, но и вътрешносемеен, когато няма съмнение за еднакъв характер на мутациите. Такива вариации се дължат отчасти на разликите в средата, в която индивидът се развива, включително in utero, и отчасти на разликите в геномите на индивидите. Геномът на всеки човек е изключително уникален. Различната генотипна среда създава различни условия за проява на действието на мутантен алел поради взаимодействието на гените, особено действието на модифициращите гени.

Клиничният полиморфизъм на генните заболявания се доказва от различно временачалото на заболяването, тежестта и разнообразието от симптоми, степента на прогресиране, времето на смъртта.

ХРОМОЗОМНИ БОЛЕСТИ- голяма група клинично различни патологични състояния, етиологичният фактор на които е хромозомна или геномна мутация. Човешкият хромозомен набор се състои от 22 двойки автозоми и двойка полови хромозоми. Жените имат две X (XX) хромозоми, докато мъжете имат една X и една Y (XY). Така нормалният мъжки кариотип е 46XY, а женският е 46XX. Подходящи клетки за кариотипиране са култивирани лимфоцити и кожни фибробласти, клетки от костен мозък. При оцветяване с разтвор на Романовски-Гимза можете да изследвате хромозомите, техния брой, характерни ивици, местоположението на центромера, разделяйки хромозомата на две рамена (къси и дълги), по дължината на които автозомите са разделени на 7 групи, обозначени с букви от A до G: A (1-3), B (4-5), C (6-12), D (13-15), E (16-18), F (19-20), G (21-22).

Видове хромозомни заболявания. Класификацията на хромозомните заболявания се основава на три условия: 1) вида на геномната или хромозомната мутация; 2) индивидуалността на променената или допълнителна хромозома; 3) появата на мутация в зародишните клетки (пълни форми) или в ранните етапи на ембрионалното развитие (мозаечни форми). За всяко хромозомно заболяване се установява следното: 1) каква генетична структура определя патологията (хромозома и нейния сегмент); 2) какво е генетичното заболяване (дефицит или излишък на хромозомен материал); 3) дали всички клетки съдържат анормален набор от хромозоми.

Диференциалната диагноза на хромозомните заболявания според клиничната картина се извършва само за определяне на индикацията за насочване на пациента към цитогенетично изследване.

Числените аномалии или геномните мутации могат да повлияят на плоидията на хромозомните комплекти, като триплоидия (69 хромозоми) или отклонения в броя на хромозомите от диплоид (анеуплоидия) до намаление (монозомия или 45 хромозоми), както и увеличение (тризомия или 47 хромозоми) . Геномните мутации са етиологичната основа на повечето хромозомни заболявания.

Триплоидията (пълна и мозаечна форма, когато се откриват клетки с различни хромозомни набори) е единствената форма на нарушение на плоидността, съвместима с живо раждане. Случаите на тетраплоидия са изключително редки и е невъзможно да се говори за синдром на тетраплоидия при хора.

Пълна монозомия при живородени се наблюдава само на X хромозомата (45 X). Това е синдром на Шершевски-Търнър (виж Болести ендокринна система). Ембрионите с пълна автозомна монозомия се елиминират в ранните етапи на ембрионалното развитие. Мозаечните форми на монозомия със значителна част от нормалните клетки са описани само за хромозоми 21 и 22.

Пълна тризомия се среща при живородени деца на няколко хромозоми: 8, 9, 13 (синдром на Патау или тризомия D), 14, 15, 18 (синдром на Едуардс), 21 (синдром на Даун), 22 и X или Y (трипло-X, или синдром на Клайнфелтер). Полисемията (повече от три) се среща само на половите хромозоми в различни комбинации от броя на X и Y хромозомите. Жизнеспособни индивиди се намират при 5 полови хромозоми.

За всички изброени форми на тризомия може да има мозаечни форми.

Структурните пренареждания на хромозомите (хромозомни мутации), каквито и да са те, в крайна сметка водят до липса на част от материала на дадена хромозома (частична монозомия) или неговия излишък (частична тризомия). Известни са голям брой синдроми на частична тризомия и монозомия.

Много структурни промени са смъртоносни на различни етапи пренатално развитие. Сред спонтанно абортираните ембриони и фетуси, като цяло, повече от 40% хромозомни аномалии, повечето от които не се срещат сред новородените.

Повечето хромозомни заболявания се появяват отново (95%) в зародишните клетки на един от здрави родители. Такива случаи се наричат ​​спорадични. Малка част от хромозомните заболявания принадлежат към групата на наследствените, когато родителите имат балансирани транслокации, но в резултат на кръстосване образуват небалансирани гамети.

Корелация на промените във фенотипа и кариотипа.Нарушаването на хромозомния баланс неизбежно води до нарушаване на развитието на организма. Като цяло могат да се направят следните изводи относно връзката на фенотипа и кариотипа: 1) тризомията и монозомията за цели хромозоми се понасят по-трудно от частичните; 2) мозаечните форми на хромозомните заболявания са по-лесни от пълните (гаметичен произход); 3) при живородени, дисбалансът в големите хромозоми е много по-рядко срещан, отколкото при малките; 4) липсата на хромозомен материал причинява по-сериозни нарушения в развитието, отколкото неговият излишък (монозомия за автозоми не е открита); 5) пълни тризомии за автозоми се наблюдават само за хромозоми, богати на хетерохроматин; 6) аномалиите в половите хромозоми водят до по-малко нарушения в развитието, отколкото в автозомите.

Множество вродени малформации - основната проява на хромозомни заболявания - се формират в ранната ембриогенеза на базата на нарушена хисто- и органогенеза. Те се характеризират с множество малформации на редица системи и органи, което създава известна общност на клиничната картина при различни хромозомни заболявания: забавено физическо и психическо развитие, краниофациална дисморфия, сърдечни пороци, пикочно-половата система, нервна система. различни формихромозомните заболявания се различават главно в съвместимостта на вродените малформации, а не в индивидуалните специфични дефекти.

Причини за хромозомни и геномни мутации. Хромозомните мутации се основават на увреждане на първичната структура на хромозомите и тяхното последващо пренареждане в една (делеция, инверсия) или две (транслокация) хромозоми, възстановявайки непрекъснатостта на хромозомите.

Анеуплоидията възниква поради неразделяне на хромозомите или изоставане от тях в анафаза. Полиплоидията се причинява или от оплождането на яйцеклетката от два сперматозоида, или от неотделянето на цитоплазмата след редупликацията на диплоидния набор от хромозоми.

Хромозомните и геномните мутации възникват спонтанно (без установени ефекти), под въздействието на химични фактори, йонизиращо лъчение. В произхода на тризомията възрастта на жената е от съществено значение. След 35 години (за жените) вероятността да имате дете с тризомия се увеличава драстично. В по-малка степен и по-късно (след 45 години) този модел се проявява при мъжете. За неразделяне на хромозомите, очевидно, има наследствена предразположеност. Рискът от повторно раждане на дете с хромозомно заболяване е 5-10 пъти по-висок, отколкото в общата популация.

Видео за наследствени заболявания

ЗАБОЛЯВАНИЯ С НАСЛЕДСТВЕНА ПРЕДНАЗНАЧЕНОСТразвиват се при индивиди с подходяща комбинация от „предразполагащи” наследствени и „проявяващи” външни фактори. Този тип наследство се нарича още многофакторно. Наследствената предразположеност към заболявания се дължи на широк генетичен полиморфизъм на човека и може да бъде моногенна и полигенна.

Моногенните форми на наследствено предразположение са особена форма на генни заболявания, които се проявяват само при тези индивиди, които са изложени на специфичен външен фактор. Генетичните модели на моногенни форми с наследствено предразположение (предаване от поколение на поколение, разпространение на населението) са напълно в съответствие със законите на Мендел. Факторите на проявление на "мълчаливите" мутантни алели могат да бъдат лекарства, хранителни вещества, замърсяване на въздуха, биологични агенти. Най-общо тази област се нарича екологична генетика, а по отношение на лекарствата – фармакогенетика.

Полигенните заболявания с наследствено предразположение съставляват по-голямата част от хроничните незаразни заболявания, разнообразни по нозологични форми. Като пример са дадени следните основни форми.

1. Сърдечно-съдова система - хипертония, исхемична болест на сърцето,.

2. Храносмилателни органи - пептична язва на стомаха и дванадесетопръстника, холелитиаза.

3. Метаболитни и ендокринни заболявания - захарен диабет.

4. Малформации - аненцефалия, спинална херния, вродена луксация на тазобедрената става, вродени сърдечни пороци.

6. Скелет - сколиоза, анкилозираща.

За полигенните заболявания с наследствено предразположение са характерни следните характеристики.

1. Колкото по-рядко е заболяването в популацията, толкова по-голям е рискът близките на болния да се разболеят от същата форма.

2. Колкото по-изразено е заболяването при пробанда, толкова по-висок е рискът от развитие на заболяването за неговите близки.

3. Рискът от развитие на заболяването за роднините на пробанда ще бъде по-висок, ако в семейството има друг пациент.

4. При различна честота на заболяването по пол рискът за роднините ще бъде по-висок, ако пробандът принадлежи към по-малко засегнатия пол.

Прогнозирането на риска от развитие на заболяване в семейството може да се основава на многофакторни модели с адитивно или прагово действие на гените. На практика обаче за тези цели се използват емпирични таблици на риска.

ГЕНЕТИЧНИ СОМАТИЧНИ ЗАБОЛЯВАНИЯкато отделна група започна да се разпределя съвсем наскоро. Многобройни изследвания са доказали, че мутационните промени в соматичните клетки (генни, хромозомни и геномни) могат да причинят злокачествен растеж, да бъдат важна връзка и да доведат до стареене.

НЕСЪВМЕСТИМОСТ НА МАЙКАТА И ПЛОДА ПО АНТИГЕНИ.Тази форма в наследствената патология е добре известна като пример за несъвместимост между майката и плода за Rh антигена, антигени от групата AB0. Същността му е, че жената е хомозиготна за „отсъствието“ на антигена и нейният плод е наследил алела на „присъствието“ на антигена от бащата. Когато клетките на плода преминават в леглото на майката, антиген, необичаен за майката, предизвиква реакция на имунно отхвърляне.

ВЪВЕДЕНИЕ

генетика (гр. genetikos- свързани с раждането, произхода) - наука, която изучава законите на наследствеността и изменчивостта на тялото. Медицинската генетика изучава ролята на наследствеността в човешката патология, моделите на предаване от поколение на поколение на наследствени заболявания, разработва методи за диагностика, лечение и профилактика на наследствени патологии, включително заболявания с наследствено предразположение.

Според Световната здравна организация 2,5-3% от новородените имат различни малформации. В 1,5-2% от случаите тези дефекти възникват в периода на вътрематочно развитие на нероденото дете поради влиянието на неблагоприятни фактори на околната среда. Често тези фактори са вътрематочни инфекции. В други случаи болестта е генетична. Известният беларуски генетик академик G.I. Лазюк обединява дефекти от различен произход - наследствени (ендогенни) и придобити (екзогенни), с един термин - вродени малформации (ВМД). В същото време той признава, че вродените дефекти обикновено се наричат ​​дефекти, възникнали по време на периода на вътрематочно развитие на плода под въздействието на инфекции, тератогенни или други вредни външни влияния. Тази патология представлява повече от половината от CM. В други случаи причината за СМ са различни нарушения на генетичния материал в зародишните клетки на родителите. Честотата на вродените малформации нараства до 5-7% поради проявата на някои от тях през първите 10 години от живота и по-късното им откриване. Разделянето на заболяванията на наследствени и вродени е важно както за прогнозиране на хода на заболяването и разработване на тактики за управление на пациента, така и за медико-генетично консултиране на членове на семейството по отношение на прогнозата за тяхното здраве, както и здравето на бъдещите братя и сестри и собственото потомство на пациента.

КЛАСИФИКАЦИЯ НА НАСЛЕДСТВЕНИТЕ БОЛЕСТИ

наследствени заболяванияса разделени на две групи: хромозомни и генни, т.е. свързани с "разбивки" на ниво хромозоми или отделни гени. Генетичните заболявания от своя страна се делят на моногенни и мултифакторни.

Произходът на моногенните заболявания зависи от наличието на мутации в определен ген. Мутациите могат да нарушат структурата на гена (неговата функционална способност), което води до увеличаване или намаляване на количественото съдържание на протеина, кодиран от този ген, а често и до пълното му отсъствие. В много случаи пациентите не показват нито активността на мутантния протеин, нито неговите имунологични форми. В резултат на това се нарушават съответните метаболитни процеси, които зависят от този протеин, което от своя страна може да доведе до неправилно развитие или функциониране на различни органи и системи на пациента. Сред повече от 5000 моногенни заболявания най-често срещаните са фенилкетонурия, кистозна фиброза, адреногенитален синдром, галактоземия, хемофилия А и В, миодистрофия на Дюшен-Бекер, проксимална спинална мускулна атрофия и др. Моногенните заболявания се проявяват при хората независимо от външните условия и само от тежестта на състоянието на пациента, динамиката на хода на заболяването в някои случаи се дължи на подходящи терапевтични ефекти и внимателна грижа за пациента.

Мултифакторните заболявания се причиняват от комбинираното действие на неблагоприятни фактори на околната среда и генетични рискови фактори, които формират наследствена предразположеност към заболяването. Тази група заболявания включва по-голямата част от хроничните човешки заболявания, засягащи сърдечно-съдовата, дихателната, ендокринната и други системи. Към нея спадат и редица инфекциозни заболявания, чувствителността към които в много случаи е и генетично обусловена. Понастоящем полиморфните алели, които са широко разпространени сред населението и имат относително малък увреждащ ефект върху функцията на гените, се считат за генетични рискови фактори. Тези гени, чиито полиморфни алели участват във формирането на наследствена предразположеност към определена патология, понякога се наричат ​​предразположени гени или кандидат-гени. За различни мулти-

факторни заболявания, наборът от кандидат-гени е различен и специфичен за определени заболявания, броят им може да достигне няколко десетки или дори стотици. Търсенето на такива гени за всяка нозологична форма се извършва, като се вземат предвид знанията за основите на етиологията и патогенезата на тази изследвана форма. Какви метаболитни цикли са дефектни при определени заболявания? Какви протеини действат в тези патологични метаболитни цикли и как са организирани гените, кодиращи тези протеини? Има ли полиморфни алели, които нарушават функционирането на цялата метаболитна система като цяло и не са ли генетични рискови фактори за развитието на определена патология? За да отговорим на последния въпрос, сравняваме честотите на полиморфните алели в проби от болни и здрави хора. Смята се, че полиморфният алел участва във формирането на наследствено предразположение към заболяването, ако неговата честота при пациенти значително надвишава контролното ниво. Например: има повишена вероятност пациентът да получи инфаркт на миокарда или да развие атеросклероза при наличие на полиморфни алели в гените, отговорни за оптималната работа на сърдечно-съдовата система. Това може да са гени, участващи в контрола на липидния метаболизъм, системата ренин-ангиотензин-алдостерон или системата за коагулация и фибринолиза на кръвта. С развитието на медицинската генетика учените откриват все по-голям брой кандидат-гени, чието алелно състояние определя произхода и тежестта на заболяването при конкретен пациент.

МЕТОД ЗА ГЕНЕАЛОГИЧНО ИЗСЛЕДВАНЕ

Съществуват различни методи за изследване на наследствени заболявания: генеалогичен, близначен, цитогенетичен, молекулярен, биохимичен, популационен и др. Генеалогичният анализ е най-разпространеният, прост и в същото време високоинформативен метод, достъпен за всеки, който се интересува от своето родословие и история на тяхното семейство. Не изисква никакви материални разходи и оборудване. Останалите методи са собственост само на специалисти.

Убедени сме, че с течение на времето във всяка педиатрична история родословието на пациента ще бъде представено като задължително.

част от историята на живота. Нашите учители, професори от Ленинградския педиатричен медицински институт (сега Санкт Петербургска държавна медицинска академия), академик на Руската академия на медицинските науки А. Ф. писаха за необходимостта от това още през 60-те години на миналия век. Тур и член-кореспондент. RAMS E.F. Давиденков. Родословието разкрива медицинския и патологичния фон на семейството, което позволява да се прецени с определена точност вида на наследяване на патологията, за членовете на семейството, които трябва да бъдат прегледани и наблюдавани от лекар. Нашият опит показва, че по време на съставянето на родословие има много по-топъл и доверителен контакт с пациента и неговите близки. Добре съставеното родословие помага да се предвиди здравето на пациента, неговите роднини, техните деца и бъдещо потомство.

Основателят на генеалогичния метод за изучаване на наследствеността е немският историк О. Лоренц, който публикува през 1898 г. учебник по генеалогия, в който се разглеждат закономерностите на произхода на различни семейни заболявания. През 1912 г. Американският институт по евгеника публикува за първи път примери за праволинейни генеалогични таблици, които се използват и днес, практически без никакви промени. Символите, използвани при съставянето на родословието, са показани на фиг. 1, принципът на съставяне на родословие е показан на фиг. 2. Човекът, от който започва анализът на родословието, се нарича пробанд и не във всички случаи е болен, особено в детската практика.

ХРОМОЗОМНИ БОЛЕСТИ

Известно е, че в ядрата на всички клетки, с изключение на половите клетки, човешкото тяло съдържа 23 двойки хромозоми. Те съдържат почти цялата генетична информация, която човек притежава. Всяка двойка хромозоми се характеризира със специфична форма и модел на оцветяване. Съвкупността от хромозоми, като се вземат предвид особеностите по отношение на техния брой, форма и структура, се нарича кариотип. Специалистите по цитогенетика могат да разграничават различните двойки хромозоми и да следят дали има нарушения в броя и структурата на хромозомите, т.е. дали има аномалии в кариотипа. При жените и двете хромозоми от всяка двойка са напълно хомоложни една на друга по форма и модел на оцветяване. При мъжете тази хомология се запазва

nyatsya само за 22 двойки хромозоми, които се наричат ​​автозоми. Останалата двойка при мъжете се състои от две различни полови хромозоми - X и Y. При жените половите хромозоми са представени от две хомоложни Х хромозоми. Половите клетки на мъжете и жените съдържат само един хаплоиден набор от хромозоми, тоест 23 хромозоми. Всички яйцеклетки носят 22 автозоми и X хромозома, но сперматозоидите се различават - половината от тях имат същия набор от хромозоми като яйцеклетките, а другата половина има Y хромозома вместо X хромозома. По време на оплождането се възстановява двойният набор от хромозоми. Така при жените обикновено се наблюдава следният диплоиден набор от хромозоми (кариотип) - 46,XX, а при мъжете - 46,XY. В процеса на оплождане се извършва хромозомно определяне на пола на бъдещия човек. Това е така нареченият първичен пол, чието определяне е изключително важно при нарушаване на сексуалната диференциация при пациент. В този случай кой ще се роди - момиче или момче - зависи от това кой сперматозоид е участвал в оплождането, този, който носи Х-хромозомата или този, който носи Y-хромозомата. По правило това е случаен процес, така че момичетата и момчетата се раждат с почти еднаква вероятност, 50 на 50.

Болестите (по-често хромозомните заболявания се наричат ​​синдроми), причинени от кариотипни аномалии, се наричат ​​хромозомни. По правило това са много сериозни състояния с едновременно увреждане на много системи и органи. Причината за хромозомните синдроми може да бъде промяна в броя или структурата на хромозомите в гаметите (зародишните клетки на родителите) или тези промени могат да настъпят в ранните етапи на разцепване на зиготата, както и поради "презрелостта" на гаметите . В някои случаи сперматозоидът "среща" яйцеклетката не в първите часове след проникването в матката, както е програмирано от природата, разрушавайки мембраната на яйцеклетката с кодираната сила и скорост, а след 24-72 часа. , зародишните клетки "презрели" (обикновено яйцето), което води до нарушаване на "програмата за срещи". Имайте предвид, че оптималното време за зачеване е средата на менструалния цикъл (12-14-ти ден).

Хромозомните синдроми могат да бъдат причинени от нарушение на броя на хромозомите или тяхната структура - съответно числени или структурни аберации. Тяхната диагностика се извършва чрез цитогенетичен анализ на кариотипа. По-голямата част от ембрионите с дис-

хромозомният баланс умира в ранния период на развитие на плода - през първия триместър на бременността на майката. Често една жена дори не усеща такава бременност и разглежда състоянието си като забавяне на менструалния цикъл. Децата с хромозомни пренареждания се характеризират с наличието на множество вродени малформации, умствена изостаналост и други тежки патологии.

Хромозомните синдроми рядко се наследяват и в повече от 95% от случаите рискът от повторно раждане в семейството на болно дете с хромозомна патология не надвишава нивото на общата популация. Изключение правят случаите, когато родителите на болно дете са носители на балансирани хромозомни пренареждания, най-често транслокации, при които няма загуба на генетичен материал. Транслокациите са такива структурни пренареждания, при които има взаимен обмен между сегменти на две различни хромозоми. Носителите на балансирани транслокации са практически здрави хора, но вероятността от спонтанни аборти, пропуснати бременности или раждане на деца с небалансирани хромозомни пренареждания и следователно с хромозомни синдроми е много висока. Следователно, в случай на безплодие, мъртво раждане, обичаен спонтанен аборт (два или повече), както и при наличие на дете с хромозомна патология в семейството, е необходимо да се анализира кариотипа на всеки от родителите, за да се диагностицира балансирани хромозомни пренареждания. Подобен анализ се прави в медико-генетични консултации и специализирани лаборатории.

Синдром на Даун

Най-известните числови аномалии на хромозомите включват синдрома на Даун - една от формите на умствена изостаналост, поради наличието на допълнителна 21-ва хромозома - тризомия на 21-ва хромозома. Кариотипът на жените и мъжете е съответно 47.XX (+21) и 47.XY (+21). Честотата на заболяването е средно 1 на 700 новородени.

Диагнозата на синдрома на Даун трябва да се приеме от неонатолог веднага след раждането на болно дете, но след това със сигурност се потвърждава от анализ на кариотипа. Пациентите със синдром на Даун се отличават със специфични фенотипни характеристики, предимно лицеви аномалии, добре известни на всеки. здравен работник. На фиг. 3 показва група деца със синдром на Даун.

В допълнение, много пациенти (в 60% от случаите) имат една голяма напречна бразда на дланта, често и на двете ръце. Имайте предвид, че в 3% от случаите такава бразда има и при здрави хора. Следователно само въз основа на този признак е невъзможно да се предположи синдром на Даун при новородено, особено да не се информира майката за неговото предположение, без да се анализират данните за кариотипа. Често пациентите със синдром на Даун имат вродени сърдечни дефекти, жлъчна система, левкемия.

В 3-4% от случаите се записва транслокационен вариант на синдрома на Даун. В същото време един от родителите, при наличие на пълен набор от 46 хромозоми, има транслокация между сегменти на 21-ва хромозома и една от другите хромозоми. Най-често има транслокация на 3-ти сегмент на хромозома 21 към 13-та или 15-та хромозома - варианти на транслокация 21/13 или 21/15. Обмяната на сегменти може да се случи на самата 21-ва хромозома - вариантът на транслокация 21/21. Транслокациите могат да бъдат наследени. Въпреки факта, че носителите на такива транслокации са практически здрави хора, вероятността от спонтанен аборт или пропусната бременност е много висока. При транслокация 21/21, независимо от бащина или майчина принадлежност, рискът от раждане на дете със синдром на Даун е 100%. При другите транслокации, посочени по-горе, този риск е 10% за жена и 2-3% за мъж. Разбира се, показана е пренатална диагностика. По време на бременност, ако кариотипът на майката и (или) бащата е неизвестен, наличието на такива транслокации в семейството е индикация за инвазивна пренатална диагностика на синдрома на Даун при плода. Такава диагностика се извършва през първия триместър на бременността, обикновено на период от 9-10 седмици. Тези въпроси са подробно описани в частта "Пренатална диагностика на хромозомни синдроми".

Синдром на Едуардс

Друг пример за числова аберация на хромозомите е синдромът на тризомия 18 или синдром на Едуардс, описан от английския педиатър и генетик Дж. Едуардс през 1960 г. Честотата на заболяването сред новородените е средно 1:3000.

Този синдром се характеризира със следните симптоми: рязко изоставане в умственото развитие, микроцефалия, гръбначна херния, вродено сърдечно заболяване, разцепване на горната устна и небцето. Продължителността на живота на пациентите е не повече от една година. IN

В пренаталния период синдромът може да бъде открит по време на биохимичен скрининг на бременни жени през II триместър. Косвен признак на синдрома на Едуардс е рязкото намаляване на нивото на хорионгонадотропин в кръвния серум на бременна жена, което се открива по време на биохимичен скрининг на гестационна възраст от 15-18 седмици. Ако тази аномалия се открие в кръвта, бременната жена трябва да бъде изпратена за ултразвуково сканиране, тъй като при тази патология ултразвуковите маркери на синдрома се откриват в почти 100% от случаите. Най-оптималната гестационна възраст за откриване на хромозомни маркери и вродени малформации на плода е 20-21 седмица от бременността. Пренаталното кариотипиране на плода е показано за потвърждаване на диагнозата и по-нататъшно медицинско и генетично прогнозиране на здравния статус на бъдещото потомство на родителите.

Доста често числените аномалии на кариотипа са свързани с половите хромозоми. Така наличието на допълнителна Х хромозома при мъжете води до Синдром на Клайнфелтер,и липсата на една от Х хромозомите при жените - до синдрома на Шерешевски-Търнър. И двете заболявания се характеризират с безплодие и различни отклонения от нормалното развитие. Синдромът на Kleinfelter се среща само при мъжете. Безплодие, атрофия на тестисите, както и олигоспермия (малък обем на еякулата) и азооспермия (липса на сперматозоиди в спермата), открити при анализ на сперма, гинекомастия и често умствена изостаналост са характерни симптоми на това заболяване. Момчетата със синдром на Kleinfelter често се различават от връстниците си по висок растеж и несъответствие между височината и разстоянието на ръцете, което понякога надвишава височината с поне 10 см, евнухоидна физика (дълги крака, висока талия, относително широк таз) с тенденция към затлъстяване. Пенисът е с нормален размер, тестисите са спуснати в скротума, но са меки на допир и много малки - диаметърът им рядко надвишава 1,5 cm. здрав човектази стойност е 5 см. Тъй като водещият клиничен симптом на синдрома на Klinefelter е безплодието, наличието на такива симптоми служи като основа за изследване на кариотипа на пациента. Кариотипът на пациент със синдром на Kleinfelter е 47,XXY. Има пациенти, при които броят на Х-хромозомите достига 4 или повече. Честотата на тази хромозомна патология при мъжете е 1:18 000. При момчетата с умствена изостаналост тази честота нараства до 1:95, а при мъжете, страдащи от безплодие - до 1:9.

Синдром на Шерешевски-Търнър

Наблюдава се само при жени. Нашият сънародник Н. А. Шерешевски (1885-1961) е първият, който описва това заболяване през 1925 г., след това през 1938 г. американският ендокринолог Х. Търнър. При момичетата се наблюдава забавяне на растежа и лека степен на умствена изостаналост. На възраст 16-23 години растежът на пациентите е средно 135 cm (при здрави връстници 158 cm). Популационната честота на заболяването сред жените е 1: 3000, а с растеж на възрастни жени 130-145 cm тази честота нараства до 1:14. Водещите клинични признаци на заболяването са първичната аменорея, липсата на вторични полови белези. Ниският ръст на момичето, съчетан с първична аменорея, са индикация за кариотипиране. В 50% има кариотип на жени със синдром на Шерешевски-Търнър - 45,X. Останалите са с различни мозаечни форми. В този случай ходът на заболяването до голяма степен зависи от това коя Х-хромозома е загубена - майчина или бащина. При загуба на Х-хромозомата на майката развитието на ембриона може да спре и спонтанното му елиминиране (отстраняване) може да настъпи още на етапа на ембриогенезата през първия триместър на бременността. Ако това не се случи, плодът развива тежки нарушения на сърдечно-съдовата система. В случай на загуба на Х-хромозомата по баща, вродените малформации обикновено липсват и умственото развитие на болните момичета е по-интактно, отколкото в първия случай. Имайте предвид, че специалните изследвания позволяват да се определи родителската принадлежност на X хромозомата. Това е важно в медицинската генетична прогноза за състоянието на нероденото дете и решението на родителите относно удължаването на бременността с плод, при който синдромът на Шерешевски-Търнър е открит по време на пренаталното кариотипиране.

При някои момичета, които са клинично диагностицирани с този хромозомен синдром, може да се наблюдава така нареченият мозаечен вариант на заболяването. В този случай при пациенти, заедно с клетки с нормален кариотип, се наблюдават клетки с патологичен кариотип, тоест без една Х-хромозома. Кариотипът в тези случаи изглежда така: 46,XX/45,X. Състоянието на пациента зависи от съотношението между броя на клетките с нормален и патологичен кариотип. Този номер е посочен в скоби до обозначението на кариотипа. Някои жени с мозаечен вариант на синдрома на Шерешевски-Търнър се развиват вторично

сексуални характеристики, включително гениталиите. Освен това такива жени в някои случаи могат да имат бременност по традиционния начин. Някои от тях използват методите за ин витро оплождане. Разбира се, такива бременни жени трябва да преминат пренатално кариотипиране.

ВИДОВЕ НАСЛЕДЯВАНЕ НА МОНОГЕННИ ЗАБОЛЯВАНИЯ

В момента има повече от 5000 моногенни заболявания. Причината за развитието на всеки от тях е увреждане или мутация на един ген. Последствието от мутация може да бъде нарушение на структурата или синтеза на протеина, кодиран от гена, често придружено от промяна в неговото количествено съдържание до пълното му отсъствие. Генните мутации допринасят за образуването на метаболитни нарушения, често на цялата система, водещи до необратими патологични състояния. Мутациите могат да се предават от поколение на поколение в зависимост от вида на наследяване, но понякога могат да възникнат спонтанно в зародишните клетки на родителите. Причината за спонтанните мутации в повечето случаи остава неясна.

Сред моногенните заболявания значителен процент са различни формиумствена изостаналост, заболявания на централната нервна система, ендокринни заболявания, имунодефицитни състояния, нарушения на кръвосъсирването, зрителни и слухови дефекти и много други. За щастие такива заболявания са рядкост. Това се дължи на две обстоятелства. Не всички, но само около 5% от гените са свързани с моногенни заболявания. В допълнение, честотата сред популацията на мутации, които сериозно нарушават функционирането на гените, е сравнително ниска. Честотата сред новородените на най-честите моногенни заболявания, като кистозна фиброза, фенилкетонурия, адреногенитален синдром, галактоземия, миодистрофия на Дюшен-Бекер варира от 1: 2000 до 1: 20 000. Повечето моногенни заболявания са по-редки състояния. Голямото разнообразие, рядкост и тежест на моногенните заболявания правят много скъпо разработването на специфични методи за тяхната диагностика и терапия. IN различни странитози проблем се решава по различни начини. Но най-ефективната помощ на пациентите

Пациентите с моногенни заболявания се предоставят там, където родителските асоциации (асоциации) са силни, привличат общественото внимание към такива пациенти и търсят спонсорство и държавна подкрепа за съответните социални и медицински програми.

В повечето случаи унаследяването на моногенни заболявания съответства на законите на Мендел за рецесивността и доминирането на гена и оставането му в хомозиготно или хетерозиготно състояние. При менделските болести може да се изчисли рискът от болно дете. Хомоложните гени от различни индивиди могат да имат малки структурни разлики, които определят състоянието на гена и се наричат ​​алели. Тъй като човек има диплоиден набор от хромозоми, гените са представени в две копия. Ако алелите на две хомоложни копия на ген са еднакви, се казва, че генът е в хомозиготно състояние. Хетерозиготното състояние на гена се определя от наличието на два различни алела. Оказа се, че в хетерозиготно състояние алелите се държат различно. Някои алели, наречени доминиращи, потискат проявата на втория хомоложен алел, сякаш го доминират. Това води до факта, че доминантните алели са еднакво изразени, независимо дали са в хомозиготни или хетерозиготни състояния. Алелът, чийто ефект не се проявява в хетерозиготно състояние, се нарича рецесивен алел. Рецесивните алели се появяват само в хомозиготно състояние. Изключение правят гените, разположени върху половите хромозоми при мъжете. Това е така, защото има много малко гени на Y хромозомата и те нямат хомолози на X хромозомата. Следователно при мъжете ефектът на рецесивните алели, разположени върху половите хромозоми (най-често върху X хромозомата), винаги се проявява. Алелите, които променят работата на гена, без да нарушават основната му функция, са широко разпространени сред населението. Това са нормални алели или алели от див тип. Именно с тях се свързват индивидуалните ни непатологични особености – цветът на очите, косата, ръстът, формата на носа, ушите, телосложението и много други. Честотите на алелите от див тип сред различните народи са различни и това е основата за съществуването на етнически и расови характеристики, засягащи не само външни признаци, но често и поведението и начина на живот на хората. Разбира се, формирането на последните два знака е не по-малко, а може би дори повече, повлияно от спомените.

и социални условия. Тези алели, които нарушават работата на гена под влияние на мутация, се наричат ​​мутантни алели. Тяхното разпространение сред населението е много по-малко. Именно с мутациите се свързват наследствените заболявания. Тази връзка обаче далеч не винаги е недвусмислена и степента на влияние на мутацията върху развитието на болестта зависи от много фактори. Следователно трябва да се помни, че не се наследяват болестите, а гените или по-скоро техните алелни състояния. Затова много често в едно семейство може да се наблюдава само един пациент с наследствено заболяване. Унаследяването на менделските моногенни заболявания се осъществява по различни начини. И зависи от две неща. Първият е дали мутантният алел е доминиращ или рецесивен. Вторият - там, където се намира мутантният ген - в една от автозомите или на половите хромозоми, най-често на Х хромозомата. В съответствие с това моногенните заболявания се разделят на доминантни и рецесивни, а те от своя страна могат да бъдат автозомни или свързани с пола.

Автозомно рецесивен модел на наследяване

Болестите с този тип наследство се проявяват само в хомозиготно носителство на мутантни алели. В този случай настъпва частично или пълно инактивиране на функцията на мутантния ген. Болното дете наследява една от мутациите от майката, другата (съвсем същата) от бащата. Родителите на пациента, които са практически здрави хора, са хетерозиготни носители на мутацията, която всеки от тях е наследил на детето си. Вероятността за раждане на болно дете в такова семейство в съответствие със закона на Мендел е 25%. Момичетата и момчетата са засегнати еднакво често. Раждането на болно дете изобщо не зависи от националността, възрастта на родителите, реда на бременността и раждането. В същото време в едно семейство могат да се наблюдават няколко болни братя-сестри (т.нар. sibs). Пациентите със заболявания на автозомно-рецесивния тип наследяване често не оставят потомство поради тежестта на тяхното състояние. По този начин, при заболявания от този тип наследство, болни деца се раждат в брака на практически здрави родители, всеки от които носи мутация в хетерозиготно състояние. При анализа на родословието се проследява „хоризонталния“ характер на наследственото предаване на болестта. наполовина здрав

децата в брака на хетерозиготни родители също са хетерозиготни. При брака на хетерозиготен носител на рецесивна мутация със съпруг, който няма мутирал алел, всички деца ще бъдат здрави, но половината от тях ще бъдат хетерозиготни носители на мутацията. Анализът на родословието на пациенти с автозомно-рецесивни заболявания показва, че често (в около 60%) родителите на такива пациенти са роднини или техните предци са от едно село или област, което според известния руски медицински генетик В.П. Efroimson (1974), е косвен признак за инбридинг, т.е. родствен брак.

Представяме ви Кратко описаниезаболявания от тази група, които се срещат най-често педиатърв ежедневната им практика. За ранно откриване на някои от тях се провежда скрининг при новородени.

Фенилкетонурия.Водещите клинични симптоми на фенилкетонурия (PKU) са следните. Основният симптом на заболяването е деменция, която при повечето пациенти достига до степен на имбецилност или идиотия. Често, от първите седмици от живота, детето има повишена възбудимост и епилептиформни пароксизми. В 80-90% от наблюденията при деца се изразява пигментационен дефект. Повечето от тях са руси сини очии светла кожа. Чести плачещи екземи и дерматити. Трябва да се отбележи, че ако медицинската генетична служба е добре установена в града, региона, републиката, тогава всички новородени на 4-5-ия ден от живота преминават задължително централизирано специално изследване (скрининг на новородени), за да се идентифицират сред тях пациенти с PKU. Установеният скрининг изобщо не изключва прилагането на диагностични мерки за идентифициране на PKU сред високорисковите групи деца. Такива, според М.Г. Blumina и B.V. Лебедев (1972), са деца с умствени увреждания в специализирани институции, деца с умствена изостаналост с кожни лезии, както и братя и сестри на пациенти с PKU.

Пациентите с PKU са хомозиготни носители на мутация в гена, отговорен за синтеза на ензима фенилаланин хидроксилаза, който контролира метаболизма на аминокиселината фенилаланин. При нарушаване на активността на този ензим концентрацията на фенилаланин в кръвта и в много органи на пациента рязко се повишава. По-специално, натрупването на тази аминокиселина в мозъка причинява интоксикация.

образуване и смърт на нервни клетки с клинични прояви, съответстващи на това заболяване.

Разпределението на PKU е 1 на 8-10 хиляди новородени, честотата на хетерозиготно носителство е 1:100. Колкото по-рано започне лечението на пациента (за предпочитане преди навършване на един месец), толкова по-благоприятна е прогнозата по отношение на хода на заболяването и живота на пациента. На фиг. 4-6 са снимки на пациенти с PKU различни възрасти. Веднага след поставяне на диагнозата децата са заведени за диспансерно наблюдение. Лечението се състои в изключване на фенилаланин от диетата чрез използване на специфична диета без фенилаланин. Това са продукти с ниско съдържание на протеини, наречени "амилофени", както и лекарства афенилак, тетрафен (Русия) и др. Първият у нас диетичен режим на лечение на пациенти с PKU е предложен и разработен през 60-те години на миналия век от учени от Института по експериментална медицина на Руската академия на медицинските науки в St.corr. Академия на медицинските науки на СССР, професор S.A. Neifakh (1909-1998) и доктор на медицинските науки A.M. Шапошников.

PKU генът се намира на 12-та хромозома (12q22-24). Определен е спектърът на най-честите мутации в PKU гена (R408W, R158Q и др.), което дава възможност да се извърши тяхната молекулярна диагностика както в хомозиготно състояние, т.е. при пациенти и при хетерозиготно носителство на мутантни алели. Това е изключително важно за медико-генетичното консултиране на членовете на семейството на пациента и прогнозирането на PKU в тяхното потомство. Освен това диагностиката може да се извърши върху засъхнало кръвно петно ​​върху филтърна хартия, изпратено по пощата от всяко населено място в страната. Върху чист лист филтърна хартия (за целта може да се използва бяла хартиена салфетка) с размери 8 на 5 cm се нанасят и напояват 1-2 петна кръв с диаметър не повече от 0,5 на 0,5 cm, получена от пръст след пробиване на кожата. Изсушете получената кръвна проба във въздуха, поставете я в плик, като не забравяте да напишете фамилията, собственото име, бащиното име и възрастта на субекта, датата на вземане на кръвна проба, целта на изследването и адреса за връщане на филтъра. хартия с изсушената кръвна проба. Много е важно петното от кръв да не се докосва с пръсти и да не се поставя един лист върху друг, а да се разделят с разделител при изпращане на няколко проби. Молекулярната диагностика на мутацията при пациента и неговите родители дава възможност за пренатална диагностика на PKU в плода по време на последваща бременност на майката още в 9-10 седмица.

ГалактоземияТип 1 (класическа галактоземия) се среща с честота 1 на 15-20 хиляди новородени, честотата на хетерозиготно носителство е 1:268. Заболяването се причинява от дефицит или липса на ензими, участващи в метаболизма на галактозата. Водещ е галактозо-1-фосфат уридилтрансфер (G1FUT). При патология този ензим се натрупва в кръвта, но неговата активност отсъства или е изключително ниска, по-специално в еритроцитите. В резултат на метаболитни процеси, в които участва горният ензим, галактозата се разгражда до глюкозо-6-фосфат, който се включва в метаболизма на глюкозата. При липса или много ниска активност на H1FUT и други ензими от този метаболитен цикъл, галактозата се натрупва в токсични концентрации в тъканите на мозъка, черния дроб, бъбреците, лещата, което причинява съответните симптоми. Клинично галактоземията се проявява в следното: жълтеница (повишаване на нивото на директния билирубин), хепатомегалия, асцит, диспепсия, повръщане, недохранване, както и катаракта и умствена изостаналост. Всички тези симптоми се появяват и прогресират на фона на приема на детето женско и (или) краве мляко, съдържащо галактоза. Пациентите в урината разкриват галактозурия, протеинурия и аминоацидурия. Биохимичната диагностика на заболяването се основава на измерване на активността на G1FUT в еритроцитите. ДНК диагностиката се основава на откриването на мутации в гена G1FUT (хромозома 9). В европейската популация най-честата мутация е Q188R, диагностицирана при 70% от пациентите. Когато детето е диагностицирано с галактоземия, е необходимо да се прехвърли на соево мляко и да се използват протеинови хидролизати без галактоза.

адреногенитален синдром (AGS) е описан за първи път през 1886 г. от J. Phillips. Честотата на заболяването, според различни автори, е 1 на 5-15 хиляди новородени, честотата на хетерозиготно носителство е 1:20-50 души. Едва в средата на миналия век са разкрити патогенезата и естеството на хормоналните нарушения при това заболяване. При AGS се наблюдава хиперплазия на надбъбречната кора, което води до абнормна концентрация на кортизол в отговор на стимулация на адренокортикотропния хормон. Това се дължи на намаляване или липса на ензимна активност на някои етапи от стероидния синтез. Дефицитът на всеки един от ензимите се придружава от специфична клинична картина на заболяването за това заболяване.

Описани са пет клинични варианта на AGS. Около 90% от всички случаи на заболяването се дължат на дефицит на 21-хидроксилаза (т.нар. синдром на дефицит на 21-хидроксилаза - SD21-G). При този вариант се наблюдава намаляване на нивото на кортизола в кръвната плазма, причинено от нарушение на превръщането на 17-хидроксипролин (17 GOP) в 11-деоксикортизол (11-DOC). Това от своя страна причинява прекомерна секреция на ACTH и допълнително повишено производство на прекурсори на кортизол, андрогени и полови стероиди. Клиничните варианти на T21-D са следните форми: (1) вирусна (класическа), (2) загуба на сол, (3) късна (некласическа) и (4) латентна (асимптоматична).

Първата форма представлява 1/3 от всички случаи на заболяването. От раждането момичетата показват признаци на маскулинизация, до трудността при определяне на пола на детето, което налага незабавно изследване на кариотипа или поне на половия Х-хроматин. При момчетата вирилната форма се диагностицира от 5-годишна възраст и по-големи, когато се появят признаци на преждевременно сексуално развитие. Това може да е причина за неадекватно поведение, психични разстройства, предимно в емоционално-волевата сфера. При възрастни пациенти се наблюдава олигоспермия (намален обем на еякулата) и безплодие. При момичета - хиперпигментация в областта на гениталиите и млечните жлези.

При форма на загуба на сол, в допълнение към горните симптоми, регургитация, упорито повръщане, загуба на тегло, признаци на ексикоза се наблюдават още в неонаталния период; характеризира се с развитие на колаптоидни кризи с цианоза и бледност, изпотяване, загуба на съзнание, понякога конвулсии. Характерна е внезапността на появата на кризи, чиято продължителност може да варира от няколко минути до половин час. Трябва да се отбележи, че тези кризи, протичащи с циркулаторна недостатъчност, могат да доведат до смъртта на пациента. В кръвта могат да се отбележат хиперкалиемия, метаболитна ацидоза и хипогликемия.

При късна (некласическа) форма новородените момичета нямат признаци на вирилизация. Първите прояви на патология се проявяват в юношеството. Момичетата се характеризират с ранна менархе (възрастта на първата менструация) преди развитието на млечните жлези, хирзутизъм и мъжествено телосложение. При момчетата - ускоряване на костната възраст с ранно затваряне на зоните на растеж, преждевременна поява на окосмяване в пубисната област.

Клиничните прояви на четвъртата, латентна, форма на заболяването липсват, въпреки че, както и при други форми, се наблюдава умерено увеличение на прекурсорите на кортизола (17-GOP, A4-андростендиол) в кръвния серум.

Генът CD21-G е локализиран на 6-та хромозома (6p 21.3). Диагнозата AGS може да се постави още в пренаталния период. Извършете скрининг за идентифициране на новородени с AGS. При всички форми на AGS се използва заместителна терапия с минерални и глюкокортикоидни лекарства, в зависимост от формата на заболяването се използва симптоматична терапия.

Кистозна фиброза.Според чуждестранна статистика, честотата на кистозна фиброза (CF) в Западна Европа е средно 1: 2300 новородени, в Русия е 1: 6000 (Kapranov N.I., Rachinsky S.V., 1995). Честотата на хетерозиготно носителство е 1:20-50 души. Заболяването се причинява от мутации в CFTR гена, който кодира протеин-регулатор на трансмембранната проводимост на хлоридните йони, разположен върху апикалните мембрани на епителните клетки. Генът MB се намира на 7-ма хромозома. В момента са известни повече от 1000 мутации в гена CFTR, като най-честата от тях е del F-508. Основните (чести) мутации също включват W1272X, G542X, R117H, R334W и др.

Клинична картина CF е полиморфен и варира от леки до тежки форми. Заболяването започва рано детство(85% от децата) с лезии стомашно-чревния тракт(тридесет%). Въпреки това, от тригодишна възраст се присъединяват инфекциозни и възпалителни лезии на дихателните органи и прогресиращ бронхит. (Романенко O.P., 1999). Характерните признаци на заболяването се считат за голямо количество неутрална мазнина в копрограмата на пациента и повишаване на концентрацията на натриеви и хлорни йони по време на потен тест.

Приблизително 10% от пациентите с CF имат мекониум илеус (чревна непроходимост) при раждането. Подпомагането на такива деца се извършва чрез спешна хирургическа интервенция. Мекониум илеус може да се диагностицира чрез ултразвуково изследванеплода през II-III триместър на бременността на майката. Регистрирането на това явление е индикация за пренатална диагностика на CF в плода.

В 70-80% от семействата на пациенти с CF е възможна молекулярна диагностика на мутации, което позволява пренатална диагностика на заболяването.

още през първия триместър на бременността. В други семейства пренаталната диагностика на CF се извършва на гестационна възраст 17-18 седмици според анализа на активността в амниотична течностполучени чрез амниоцентеза, редица ензими от чревен произход - гамаглутамил транспептидаза, аминопептидаза и чревната форма на алкалната фосфатаза. Наличието на лигавични запушалки в червата на плода на пациент с CF по това време води до намаляване на съдържанието на тези ензими в околоплодната течност на бременна жена. Имайте предвид, че молекулярно-генетичните изследвания могат да се извършват върху кръвна проба върху филтърна хартия. Този метод за вземане на кръвна проба е описан по-горе, в частта, отнасяща се до фенилкетонурия.

Лечението на пациенти с CF започва стриктно от момента на поставяне на диагнозата. Основата на основната терапия е използването на муколитични лекарства, хепатотропни и ензимни препарати, които подобряват храносмилането; в периода на обостряне на заболяването - антибиотици. На фиг. 7-9 са показани снимки на пациенти с CF от различни възрасти и пациенти, които са под диспансерно наблюдение след установяване на диагнозата CF.

Хепатолентикуларна дегенерация - GLD (хепатоцеребрална дистрофия, болест на Wilson-Konovalov) е описана за първи път през 1912 г. от английския невролог Уилсън (Samuel Alexander Kinnier Wilson - 1878-1937). Разпространението на заболяването, според различни автори, варира от 0,6 до 3 пациенти на 100 хиляди от населението, честотата на хетерозиготно носителство е 1:200. Мутантният ген е картографиран в областта q14.13-q21.1 на хромозома 13. Заболяването се причинява от наследствен дефект в една от транспортиращите мед P-тип АТФази, съдържащи 6 метал-свързващи области (ATP7B).

DHF се основава на нарушение на метаболизма на медта, която не се използва от телесните тъкани, но се натрупва в токсични концентрации, главно в черния дроб, мозъка и бъбреците. Най-медетропните органи са черният дроб и субкортикалните екстрапирамидни структури на мозъка. Следователно водещите клинични признаци на DHF са нарушения на функционалния капацитет на черния дроб (хроничен хепатит на Уилсън) и екстрапирамидна субкортикална недостатъчност, която се изразява в различни по тежест хиперкинезии и екстрапирамидна мускулна ригидност. Естеството на соматичните и неврологичните клинични прояви и последователността на тяхното развитие определят формата на DHF, тежестта и прогнозата на хода на заболяването.

Според етапите DHF може да бъде разделен на предклинични и клинични: чернодробни и (или) преневрологични и неврологични. При DHF функцията на черния дроб е предимно засегната в различна степен. Н.В. Коновалов (1960) идентифицира пет форми на DHF: абдоминална (чернодробна), твърда-аритмохиперкинетична (ранна), тремор-твърда, трепереща и екстрапирамидно-кортикална. В последните 4 форми хепатитът на Уилсън може да се появи латентно, т.е. без видими клинични признаци на чернодробно увреждане. Според нашите данни (Vakharlovsky VG, 1987), проявата на висцерални прояви на DHF се наблюдава при пациенти на възраст 12 +/- 8 години и неврологични 23 +/- 6 години. При децата по-често се среща чернодробната форма. Характерно само за DHF е комбинацията от наличието на медни роговични пръстени на Кайзер-Флейшер с рязко намаляване на нивото на основния медсъдържащ протеин церулоплазмин (СР) в кръвния серум. При диагностицирането на DHF при деца трябва да се има предвид, че нивото на CP в кръвта е ниско преди 2-годишна възраст, а по-късно при здрави деца се установява в рамките на 300-400 mg / l. Според нашия опит пръстените на Кайзер-Флайшер се образуват при пациенти средно на възраст 18-20 години. Когато се изследват през прорезна лампа, болните деца в периода на предклиничния стадий или не регистрират пигментни елементи, или се откриват отделни пигментни включвания около ириса на очите. Преди 2-годишна възраст диагнозата DHF може да се постави чрез високо съдържание на мед в чернодробна биопсия. Във всяка възраст, както и в пренаталния период, диагнозата DHF може да бъде установена чрез молекулярно-генетични методи чрез идентифициране на мутации в транспортиращия мед ATPase 7B ген. Основните мутации при пациенти с DHF са H1070Q и G1267K.

DHF трябва да се открие в предклиничния и/или преневрологичен стадий сред братята и сестрите на пациента, сред юноши с диагноза хроничен хепатит с отрицателни вирусологични тестове, при пациенти на възраст под 35-40 години с диагноза хиперкинетична форма на множествена склероза и постенцефалитен паркинсонизъм , както и при паркинсонизъм с неустановен генезис.

Лечението на пациентите е комплексно и се състои от два компонента. Първият е използването на лекарства, които насърчават нормалния метаболизъм на медта; вторият - провеждане на мерки за стабилизиране на функционалния капацитет на черния дроб. Първата задача се изпълнява с пенициламин и неговите аналози (купренил, металкаптаза и

и др.), които имат хелатиращ (свързващ) ефект върху медните соли. Лекарството намалява нивото на пиридоксин, причинявайки дефицит на този витамин. страничен ефекттози дефицит може да бъде появата на екстрапирамидни симптоми. Следователно, когато се предписва пенициламин, определено се препоръчва назначаването на пиридоксин. При някои пациенти пенициламинът причинява левкопения и тромбоцитопения, кръвоизлив в белите дробове и бъбреците, алергичен дерматит. Протектор на приема на медни соли през червата с храната са цинковите соли, които се използват при пациенти с DHF както за превантивни, така и за терапевтични цели (цинков сулфат на прах 150 mg 2-3 пъти на ден или циктерал, задължително пийте мляко ).

Ние сме убедени, че пациентите с DHF трябва да бъдат наблюдавани от невролог заедно с хепатолог, тъй като вторият компонент е използването на целия арсенал от инструменти, насочени към прилагане на оптималния функционален капацитет на черния дроб. При провеждане на адекватна терапия в 85% от случаите може да се получи положителни резултати. Пациентите от състояние, съответстващо на I-II група инвалидност, се прехвърлят в група III. В началото на лечението на пациенти от предклиничния стадий може да се предотврати проявата на DHF.

На фиг. 10 показва типично родословие за заболявания с автозомно рецесивен тип наследяване, използвайки примера на DHF. От 10 деца, трима пациенти с DHF и три деца са хетерозиготни носители на мутантния DHF ген. Родителите на болни деца са практически здрави хора. Не можем да не отбележим следното: майката (П-6) е молдовка по националност и идва от Молдова, бащата (П-7) е казах и идва от Казахстан, т.е. кръвно родственият брак е изключен.

Автозомно доминантен модел на наследяване

При автозомно-доминантен тип на наследяване хетерозиготното носителство на мутацията е достатъчно за проявата на заболяването. В този случай момчетата и момичетата са еднакво засегнати. В количествено отношение доминантните заболявания са повече от рецесивните. За разлика от рецесивните мутации, доминантните мутации не водят до инактивиране на функцията на кодирания протеин. Тяхното действие се дължи на намаляване на дозата на нормалния алел (т.нар. хаплонедостатъчност) или появата на ново агресивно свойство в мутантния протеин. Рискът от раждане на болни деца

в брака на хетерозиготен носител на доминантна мутация със здрав съпруг е 50%. Следователно автозомно-доминантните заболявания често имат семеен характер и се предават от поколение на поколение или, както се казва, "вертикално", а сред роднините само от един от родителите на пациента.

Пациентите и техните родители задължително трябва да бъдат консултирани от генетик за изясняване на диагнозата, идентифициране на членове на семейството, изложени на риск от раждане на такъв пациент, и разработване на тактика за изследване на консултираните по време на семейното планиране, т.е. планиране на раждането на дете. Ако и двамата родители на дете с доминантно заболяване са здрави, може да се предположи, че заболяването се е развило в резултат на нова мутация в зародишните клетки на един от съпрузите. В по-голямата част от случаите нови доминантни мутации (мутации ново)възникват в сперматозоида в периода на неговата сперматогенеза, естествено, в бъдещите бащи. В този случай заболяването в семейството на автозомно доминантно наследяване ще бъде спорадично, тъй като мутацията се среща само в една полова клетка (гамета). В този случай рискът от повторно раждане на болно дете е същият като във всички други семейства. При един пациент рискът да има едно и също болно дете, независимо от пола, е 50%, ако то оцелее до фертилна възраст и е физически способно за оплождане. Най-яркият пример за такава патология е широко разпространената хондродистрофия. Болните от това заболяване са психически и физически напълно здрави хора и могат да водят нормален живот.

Изключение от правилото са доминантните заболявания с непълна изява или непълна проникванекогато развитието на болестта е допълнително повлияно от някакви външни факториили по-често състоянията на някои други гени. В тези случаи носителите на доминантната мутация може да са здрави, а децата им болни или обратното. Проникването над 60% е висока степен на повторяемост на заболяването в поколенията. Доминиращият ген може да има различни изразителностт.е. в едно и също семейство картината на заболяването може да варира по тежест и клинични прояви. Термините "пенетрантност" и "експресивност" са въведени в генетичната практика от известния руски генетик Н.В. Тимофеев-Ресовски (1900-

1981). Примери за автозомно-доминантни заболявания са туберозна склероза (синдром на Бурневил), различни наследствени колагенопатии, включително синдроми на Marfan, Ehlers-Danlos, остеогенеза имперфекта, хондродисплазия, загуба на слуха, нарушения на дентина и амелогенезата, както и много други заболявания.

Болест на Марфан. Най-известното заболяване с автозомно-доминантен тип унаследяване е болестта на Марфан, описана през 1896 г. от френския педиатър Марфан Антонин Бернар - 1858-1942. Болестта на Марфан се отнася до наследствени заболявания на съединителната тъкан, чиито характерни клинични прояви са висок растеж, арахнодактилия (дълги, тънки, "паякови" пръсти), хипермобилност на ставите, сублуксация на лещата и миопия, увреждане на големи съдове (аортна аневризма), сърдечно заболяване (пролапс на митралната клапа). Всеки от тези симптоми може да варира по тежест и връзка един с друг в отделните членове на семейството. Болестта на Марфан се характеризира с променлива експресивност и висока пенетрантност. Честотата на популацията е 1: 25 000. Причината за заболяването са хетерозиготни мутации във фибрилин гена, извънклетъчен матричен протеин, който изпълнява архитектурни функции в повечето съединителни тъкани. Генът на фибрилин е картографиран в областта на 15-та хромозома (15q21.1) и в него са идентифицирани повече от 550 мутации. Тези мутации имат широк спектър от клинични прояви от изолирана ектопия на лещата с леки скелетни прояви от марфаноиден тип до тежки неонатални форми на болестта на Марфан, завършващи със смърт през първите две години от живота на пациента. По-голямата част от мутациите във фибрилин гена са диагностицирани при пациенти с класически варианти на болестта на Марфан. Молекулярно-генетичната диагностика на болестта на Марфан както в пренаталния, така и в постнаталния период е фундаментално възможна, но се усложнява от факта, че по-голямата част от мутациите във фибрилиновия ген са уникални, т.е. те са описани само при един пациент или в едно семейство.

Според американски лекари президентът на САЩ Ейбрахам Линкълм (1809-1865) и някои от неговите роднини са страдали от болестта на Марфан. На фиг. 11 показва генеалогията на президента, съставена според публикацията на V.P. Ерков „Известният случай на синдрома на Марфан в Линкълн“ („Санкт Петербург медицински

изявления". 1993 г., ? 2, стр. 70-71). Описание на родословието: I-1 - болест на Марфан (bM); II-1-Нанси Хенке, bM?; III-1-A.Линкълн (1809-1865), bM, III-2 и III-3-bM?; IV-1-bM, починал от пневмония; IV-2-Tadd, bM?; IV-4-Робърт; V-1-Авраам II. bm.

Синдром на Апертсе счита за най-известното и често срещано заболяване сред групата на наследствените синдроми - акроцефалосиндактилия. Типичните признаци на синдрома на Аперт са висок („кула“) череп, високо широко плоско или изпъкнало чело, хипертелоризъм, антимонголоиден разрез на очите, екзофталм, седлообразен мост на носа, максиларна хипоплазия, аномалия на зъбите, „готическо небце“ (често цепнато) устна и небце). ), както и синдактилия на всички пръсти на ръцете и краката. Интелигентността е намалена.

Начинът на наследяване на синдрома на Apert е автозомно доминантен. Най-честата мутация de novo.Мутантният ген се намира на 10-та хромозома. Популационната честота е 1 на 160 хиляди от населението.

Приписват се думите на швейцарския педиатър Гуидо Фанкони (1882-1973): „Болестите са редки, докато знаем малко за тях“. Наследствените заболявания са изключително редки сред населението. Синдромът на Аперт е един от тях. Но ако в семейството има такъв пациент, тогава за майката на такова момче или момиче честотата на заболяването е 1 от 1. Следователно, ако това описание помага на лекаря да диагностицира поне един пациент в продължение на много години от работа и последният е изпратен за оперативно лечение, тогава работата е оправдана. На фиг. 12 показва фенотипа на момиче със синдром на Apert. На фиг. 13-16 отразяват резултатите от хирургичното лечение на същия пациент.

Поради пълната синдактилия, практически отсъствието на пръсти на ръцете, има само длан, контролът на ръцете на детето е рязко ограничен. В редица източници следва, че този дефект не е коригиран. В публикацията на I.V. Шведовченко, А.А. Корюкова, А.А. Колцова, В.Г. Vakharlovsky "Acrocephalosyndactylia при деца: характеристики на патологията и ортопедични аспекти на хабилитацията" (Бюлетин на Всеруската гилдия на ортопедичните протезисти. 2006. № 1 (23), стр. 16-26) описва метода за хирургично лечение на деформация на ръката , което доведе до образуването на ръка с три пръста. На пациента е дадена възможност различни видовезахват, по-специално способността да държите парче хляб и лъжица в ръцете си.

Хирургичното лечение на патология на ръката е многоетапно. Крайната му цел е формирането на ръце с пет пръста с нормален противоположен първи пръст.

Х-свързан тип наследяване

При Х-свързаното унаследяване мутантният ген се намира на Х-хромозомата. Типът на наследяване може да бъде доминиращ, свързан с пола и рецесивен, свързан с пола. Ако мутацията има доминиращ ефект (тип унаследяване, доминиращо, свързано с пола),както мъжете, така и жените могат да бъдат засегнати. Въпреки това, от болен баща, болестта се предава със 100% вероятност само на момичета, но не и на момчета, които получават Y хромозома от баща си. Рискът от предаване на доминантна Х-свързана мутация от засегната майка на деца е 50%. Заболяването е еднакво вероятно да бъде наследено както от дъщерята, така и от сина. Доминантният, Х-свързан тип наследяване включва патология, известна на педиатрите витамин D-резистентен рахит(синоними: хипофосфатемия, фамилна Х-свързана хипофосфатемия, фосфатен диабет). Диагнозата на този тежък рахит, който не преминава дори под въздействието на големи дози витамин D, се потвърждава от наличието на подобно заболяване при някои роднини, както мъже, така и жени. На фиг. 17 показва родословието на пациент с устойчив на витамин D рахит, което проследява предаването на мутантната хромозома от поколение на поколение.

Синдром на Rettописан от австрийския педиатър А. Рет през 1966 г. Видът на наследството е доминиращ, свързан с пола. Популационната честота е 1 на 10-15 хиляди новородени момичета. При момичетата с умствена изостаналост честотата на заболяването е 2,48%. Мъжките зародиши се елиминират през втория триместър на бременността на майката. В литературата има изключително редки описания на синдрома на Rett при момчета. До около 1-1,5 години детето не се различава от връстниците си. В бъдеще се наблюдава прогресивна умствена изостаналост до степен на идиотия, нарушение на походката, епилептиформени пароксизми. На фона на загубата на способността за целенасочени движения на ръцете се появяват стереотипни автоматизми като "измиване на ръцете", които се наблюдават по време на будност. Този симптом е безпогрешен признак за установяване на синдром на Rett. На фиг. 18 и 19 са момичета със синдром на Rett с характерна позиция на двете ръце. Лечението не е разработено.

По-често Х-свързаните заболявания се унаследяват по рецесивен начин. Отличителна черта на заболяванията с рецесивен

X-свързан модел на наследяване е, че мъжете са болни в семейството и те наследяват мутантния алел от своята практически здрава майка, която е хетерозиготна за мутантния алел. При съставяне на родословие при такива майки често се наблюдават болни братя или чичовци (фиг. 22). Засегнатите мъже могат да предадат болестта си само през поколенията и само на своите внуци (но не и на внучките) чрез своята здрава, но мутантна дъщеря носителка на ген, така наречения хетерозиготен носител на дадената мутация. Така, ако проследим унаследяването в родословието според мъжка линиярецесивно Х-свързано заболяване, тогава получавате нещо като „ход на шахматния кон“.

Най-известните Х-свързани заболявания от разглеждания тип унаследяване са хемофилия А иБ, както и най-тежката патология на мускулната система - Миодистрофия на Дюшен-Бекер.Развитието на хемофилия А се основава на мутации в гена, отговорен за синтеза на фактор VIII на кръвосъсирването, а при хемофилия В, фактор IX на кръвосъсирването е дефектен. И двата гена, кодиращи фактори VIII и IX, са разположени в дългото рамо на X хромозомата в региони q28 и q27.1-2, съответно. Известно е, че при хемофилия има нарушение на кръвосъсирването и най-малките порязвания могат да доведат до смърт на пациента без специални хематологични грижи. Имайте предвид, че жените, носители на гена на хемофилията (така наречените "проводници"), в някои случаи има склонност към кървене, което се изразява в обилно месечно и продължително кървене по време на раждане. Това обстоятелство трябва да се вземе предвид от акушер-гинеколозите при работа с жени, носители на мутантни алели в някой от гените на хемофилия А или В.

В много редки случаи при жените може да се появи заболяване с Х-свързан рецесивен тип наследяване. На първо място, това може да бъде причинено от наличието на хромозомни пренареждания, засягащи областта на локализация на мутантния ген. По-специално, това е възможно, ако една жена има 45,X кариотип, което се случва със синдрома на Shereshevsky-Turner, и тази единична полова хромозома е мутантна в ген, разположен на X хромозомата. Друг пример. Едно момиче може да страда от хемофилия, ако е хомозиготно за мутацията, например ако баща му има хемофилия, а майка му е хетерозиготна за мутантния алел.

Пациентите с миодистрофия с формата на Дюшен или не доживяват до фертилната възраст, или поради тежестта на състоянието не могат да възпроизвеждат потомство. При формата на Дюшен заболяването се проявява средно на възраст 2-5 години. Един от характерните признаци на заболяването е образуването на псевдохипертрофии мускулите на прасецапищяли (фиг. 20-21). Прогнозата за живота е неблагоприятна. Болните умират преди 20-25 години. С формата на Becker заболяването се проявява при пациенти на възраст от 5 до 40 години и прогнозата за живота е благоприятна. Интелигентността на тези пациенти е достатъчна за семеен животможе да има деца. Описани са изолирани случаи на миодистрофия на Дюшен-Бекер при момичета. Тези момичета се оказаха носители на транслокации, включително мутантен ген за миодистрофия на Дюшен-Бекер. Цитогенетичните и молекулярни изследвания на тези много редки пациенти допринесоха за по-точно картографиране и идентифициране на гена на Дюшен-Бекер в Х хромозомната област (Xp 21.2).

За хемофилия А и В,както и за миодистрофията на Дюшен-Бекер е определен спектърът на най-честите мутации и са разработени методи за тяхната молекулярна диагностика. обща каузанай-тежката форма на хемофилия А е специфична интрагенна инверсия (последователността на гените в област на хромозомата е обърната). При 65-70% от пациентите с миодистрофия на Дюшен-Бекер се диагностицират разширени интрагенни делеции (области на загуба на ген), засягащи няколко съседни екзона. Тяхната молекулярна диагностика се извършва чрез множествена PCR. Разработени са специални (по-сложни) методи за идентифициране на хетерозиготни носители на мутация. Това позволява на високорисковите семейства да извършват профилактика на тези тежки заболявания чрез пренатална диагностика. В 30-40% от семействата майката на момче с миодистрофия не е носител на мутацията, а заболяването при нейния син се развива в резултат на спонтанната поява на такава мутация в яйцеклетката по време на оогенезата. Много е важно да се диагностицира такава ситуация, тъй като в този случай рискът от повторно раждане на болно дете може да бъде много по-малък и в някои случаи не надвишава общото население. Сериозен проблем за медико-генетичното консултиране са случаите на гонаден мозаицизъм, причинен от появата на мутация в някои от първичните зародишни клетки, т.е. в ранните етапи на вътреутробното развитие на бъдещата майка. Смята се, че 6-7%

всички спорадични случаи се дължат на гонаден мозаицизъм при майката. В същото време не е възможно да се оцени броят на яйцеклетките с анормален клон на яйцеклетката.

Емпиричният риск от повторно раждане на засегнато дете при спорадични случаи на миодистрофия на Дюшен и при липса на данни за хетерозиготно носителство на мутацията при майката достига 14%.

На фиг. 22 е показано родословието на пробанд М-ти, 26-годишен (11-4), който е носител на мутация в гена за мидистрофия на Дюшен. Проследена е мутантна хромозома (X-o) при жени носителки на мутацията и момчета, страдащи от миодистрофия на Дюшен. Пробандът е бременна за период от 9 седмици. Плодът (111-5) е пренатално определен като мъжки. Следователно рискът от нараняване е 50%. Затова следващата стъпка е молекулярно-генетично изследване на плода за установена при него миодистрофия на Дюшен.

За предпочитане е пренаталната диагностика да се извършва при гестационна възраст на майката от 9-10 седмици.

Y-свързан тип наследяване

В редки случаи се наблюдава бащин или холандски тип наследяване, поради наличието на мутации в гените на Y хромозомата. В същото време само мъжете се разболяват и предават болестта си на синовете си чрез Y хромозомата. За разлика от автозомите и X хромозомата, Y хромозомата носи сравнително малко гени (според последните данни от международния генен каталог OMIM има само около 40). Малка част от тези гени са хомоложни на гените на X хромозомата, докато останалите, които присъстват само при мъжете, участват в контрола на определянето на пола и сперматогенезата. По този начин Y-хромозомата съдържа гените SRY (регион, определящ пола) и AZF (фактор на азооспермия), които са отговорни за програмата за сексуална диференциация. Мутации в някой от тези гени, които се появяват при бащи на пациенти ново,водят до нарушено развитие на тестисите и блокират сперматогенезата, което се изразява в азооспермия. Такива мъже страдат от безплодие и следователно заболяването им не се наследява. Мъжете с оплаквания от безплодие трябва да се изследват за мутации в тези гени. Мутации в един от гените, разположени на Y хромозомата, причиняват някои форми на ихтиоза (рибешка кожа) и напълно безвреден знак- окосмяване на ушната мида.

НЕТРАДИЦИОННИ ВИДОВЕ НАСЛЕДСТВАНЕ

През последните десетилетия се натрупаха много факти, които показват наличието на голям брой отклонения от менделските типове наследство. По-специално, доказано е, че съществува група наследствени заболявания, причината за които се крие в дисфункцията на наследствения апарат на зародишната клетка или сривове по време на периода на образуване на зигота. Тези нарушения не се подчиняват на законите на Мендел. Не-менделските заболявания с неконвенционален начин на наследяване включват митохондриални заболявания, униродителски дисомии и геномно отпечатване, както и болести на разширяване, дължащи се на наличието на динамични мутации.

Митохондриален или цитоплазмен тип наследяване

Митохондриалният или цитоплазменият тип наследство се нарича още майчино. Известно е, че около 5% от ДНК се намира в митохондриите, най-важните органели на клетъчната цитоплазма, които са своеобразна енергийна система и център на клетъчното дишане. Мъжките зародишни клетки (сперматозоиди), въпреки че съдържат много малко количество митохондрии, които осигуряват тяхната подвижност, не ги предават на потомството. Следователно всички фетални митохондрии, независимо от пола, имат майчин произход. Така една жена предава своя генетичен материал не само през хромозомите, които са в ядрото на клетката, но и с цитоплазмата, където се намира митохондриалната ДНК (mtDNA), и с еднаква вероятност както на момчета, така и на момичета. МтДНК, която се състои от 16 569 нуклеотида, съдържа повече от 20 тРНК гена, 2 рРНК гена и 13 гена, кодиращи различни субединици на комплекси за окислително фосфорилиране. Имайте предвид, че 56 субединици от тези комплекси са кодирани от ядрени гени.

Мутациите в митохондриалните гени също могат да причинят наследствени заболявания. В значителен процент от случаите с митохондриални заболявания се среща хетероплазмия, т.е. наличие в клетките в различни пропорции на мутантни и нормални митохондрии. Това се дължи на особеностите на възпроизвеждането на мтДНК. Такива заболявания включват митохондриални миопатии и енцефаломиопатии, синдром на Leber и др. Клинична картина митохондриални миопатиисе състои от мускулна слабост, като се започне от мускулите

тазовия пояс и постепенната им атрофия. Пациентите могат да получат мускулна хипотония, хипорефлексия, забавено двигателно развитие, хепатомегалия, макроглосия. Протичането на заболяването е бавно прогресивно. Мутации в един от 7-те гена на NADH дехидрогеназен комплекс I на митохондриалната дихателна верига причиняват развитието на Синдром на Leber- наследствена атрофия на зрителния нерв, често съчетана с неврологични симптоми под формата на ранна дистония, периферна полиневропатия, тремор, атаксия. Заболяването може да бъде придружено от главоболие и сърдечни аритмии. Най-честите при синдрома на Leber са нуклеотидни замествания на позиции 11778, 3460, 15257 и 14484 на mtDNA.

Други мутации в мтДНК, водещи до дефицит на ензими в дихателната верига на митохондриите, са причина за развитието митохондриални енцефаломиопатии.Това са мултисистемни заболявания с преобладаващо участие в патологичния процес на силно аеробни постмитотични тъкани, като сърдечна и скелетна мускулатура, както и на централната нервна система. Описани са и мутации в митохондриални тРНК гени, по-специално при синдром на MELAS (лактоацидоза в комбинация с инсулт-подобни епизоди), синдром на MERRF (миоклонична епилепсия с "разкъсани" червени мускулни влакна, образуването на които се дължи на натрупване на абнормни митохондрии по ръба на мускулното влакно), CPEO синдром (прогресивна офталмоплегия). Тежестта на митохондриалните заболявания зависи от нивото на хетероплазмата. От това ниво зависи процентът на риск от наследствено предаване на мутация от болна майка на деца. При хомоплазмата този риск достига 100%.

Еднородителски дисомии (URD)

Поради "погрешното" получаване от детето на две хомоложни хромозоми от един от родителите. В този случай кариотипът на пациента се състои от 46 хромозоми или 23 двойки, но една от тях съдържа хромозоми от майчин или бащин произход и няма нито едно копие на хомоложната хромозома от другия родител. ARD може да възникне в резултат на нарушение на процеса на сегрегация на всяка от 23-те двойки хромозоми в мейозата по време на образуването на мъжки и женски зародишни клетки или в митотично делящи се зиготни клетки в ранните етапи на развитие на ембриона.

В основата на патологичните процеси, причинени от ОРЗ, е геномно отпечатване,следствието от което е различен поток

заболяване, в зависимост от преминаването на мутантния алел през мъжката или женската гаметогенеза. Феноменът на импринтинга се дължи на различната функционална способност (експресия) при болно дете на комбинация от двойка хомоложни гени (или хромозоми) само от бащин или майчин произход. Когато гените са локализирани в така наречените импринтирани области на генома, се експресира само един алел, бащин или майчин, докато другият е функционално неактивен. Такова селективно потискане на активността на отпечатаните гени се случва или в мъжки, или в женски зародишни клетки. Основната роля в появата на геномно отпечатване играе селективното метилиране на регулаторните региони на гените по време на сперматогенезата или оогенезата. Хиперметилирането на регулаторните области на гените води до тяхната функционална инактивация. Досега са идентифицирани повече от 30 отпечатани гена. Много от тях са локализирани на хромозоми 7, 11 и 15. Болестите, причинени от геномно отпечатване, могат да бъдат причинени не само от ARD, но и от хромозомни пренареждания в отпечатани геномни области, най-често делеции, както и мутации в гени, подложени на отпечатване, а също и в областите на генома, които контролират процесите на хромозомно метилиране.

И така, болестите на геномния импринтинг се характеризират с различни клинични прояви на генетични нарушения, засягащи една и съща област на генома, в зависимост от това дали са от майчина или бащина линия. Удивителен пример за тази ситуация е Синдроми на Прадер-Уили и Ангелман,причинени от генетични нарушения на 15-та хромозома (15q11-13). При пациенти със синдром на Prader-Willi делеции на тази област от бащин произход се идентифицират при 70%, а ARF от майчин произход при 25%. Причината за развитието на синдрома на Ангелман при 68% е делеция в областта 15q11-13 от майчин произход, при 7% - ARD от бащин произход и при 11% - мутации в гена UBE3A, локализирани в същата цитогенетична област . Клинично тези две хромозомни заболявания са много различни едно от друго.

Синдромът на Prader-Willi се характеризира с лицева дисморфия, вродена хипотония, ниско тегло, затруднения в храненето, психомоторно развитие, след 6 месечна възраст - хиперфагия и затлъстяване, гонадотропни хипогонадални

дисмия и крипторхизъм, захарен диабет, когнитивен спад и умствена изостаналост с различна тежест. На фиг. 23-24 показва пациент със синдром на Prader-Willi. Пациентът има умствена изостаналост, затлъстяване, захарен диабет, крипторхизъм и хипоплазия на пениса.

Синдромът на Ангелман се проявява чрез грубо забавяне на психомоторното развитие, тежка олигофрения с недоразвитие на речта. Пациентите започват да ходят късно, а походката им прилича на движенията на кукла. Характерни са пристъпите на бурен смях, поради което заболяването се нарича синдром на „лицето на щастливата кукла“.

Разширителни болести или динамични мутации

Разширителните заболявания се причиняват от необичаен излишък (разширяване) на броя на копията на тандемни тринуклеотидни повторения, разположени в регулаторните или кодиращи области на гените. Този тип генетично заболяване се нарича динамични мутации. В момента има повече от 20 болести на разширяването. Най-често срещаните сред тях са хорея на Хънтингтън, синдром на Мартин-Бел (синдром на чуплива или крехка Х хромозома), миотонична дистрофия, атаксия на Фридрих, спиноцеребеларна атаксия и редица други. Механизмите на патогенетичното действие на динамичните мутации зависят от местоположението и спецификата на разширеното повторение, а тежестта на заболяването се определя от продължителността на разширението (брой повторения). При тежки форми на заболяването се установяват по-дълги разширения. Динамичните мутации са идентифицирани за първи път през Синдром на Мартин-Бел -олигофрения, свързана с пола, съчетана с макроорхизъм и някои лицеви и соматични аномалии (фиг. 25). При това заболяване повторението на CGG, разположено в промоторната област на гена FRAX, претърпява експанзия. Обикновено броят на триплетите на CGG не надвишава 40. При пациентите този брой може да се увеличи до 1000 и като правило увеличението става на два етапа. Първо се появява алел с брой повторения в диапазона от 40 до 50 - това е премутация. Пациентите, носители на премутацията, имат много леки клинични прояви на синдрома на Martin-Bell. Затова те се наричат ​​нормални предаватели. Въпреки това, внуците на такива пациенти могат да получат тежка форма на олигофрения, тъй като при наследяване на прему-

Когато дъщерята прехвърли нормалния трансмитер и премине през оогенеза, може да има допълнително доста рязко увеличение на броя на CGG копията до няколкостотин или дори 1000 триплета с образуването на мутация. Този модел на наследствено предаване на синдрома на Мартин-Бел е наречен парадокс на Шърман в чест на клинициста, който пръв описва феномена.

По този начин следните характеристики на наследяването са характерни за много заболявания на експанзията: полудоминиращ характер, очакване - увеличаване на тежестта на хода на заболяването в редица поколения и геномно отпечатване. Увеличаването на дължината на CGG повторението, разположено в промоторната област, нарушава регулацията на експресията на FRAX ген и води до неговото частично или пълно инактивиране. Съвсем различен механизъм на патогенетичното действие на динамичните мутации е в основата на развитието на тежки невродегенеративни заболявания, като напр. хорея на Хънтингтънили спиноцеребеларна атаксия. В тези случаи заболяването се причинява от относително малки разширения на CAG повторения, локализирани в кодиращите области на съответните гени. Ако обикновено броят на копията на повторението на CAG не надвишава 20, максимум 40, тогава при пациенти може да достигне от 40 до 60, максимум 80 триплета. Като пример таблицата показва стойностите на CAG триплетите в норма, при носители на премутация и при пациенти с хорея на Хънтингтън.

Броят повторения на CAG и рискът от развитие на хорея на Хънтингтън

CAG триплетът кодира глутамин. Следователно във всеки от протеините, съответстващи на тези гени, има верига от последователно подредени глутамини - полиглутаминова писта. Заболяването се развива, когато дължината на тази полиглутаминова писта стане повече от допустимата норма. Оказа се, че удължените полиглутаминови следи самостоятелно или като част от полипептидни вериги насърчават протеиновата агрегация в невронните клетки с образуването

неразтворими комплекси. Тъй като тези протеинови агрегати се натрупват, невроните умират по типа апоптоза - програмирана клетъчна смърт. Този процес бавно прогресира. Клинично, невродеградацията се проявява, когато около 70% от невроните от определен тип умират. По-нататъшното развитие на заболяването е много бързо, тъй като останалите 30% от невроните също натрупват неразтворими протеинови комплекси, което води до тяхното рязко разграждане. Следователно всички невродегенеративни заболявания, причинени от удължаване на полиглутаминовите следи, се характеризират с късно начало и тежко протичане, което бързо води до смърт. Обърнете внимание, между другото, че хореята на Хънтингтън може да се прояви не само на 40-50 години, както се смяташе преди, но вече през 2-3-то десетилетие от живота, а в някои случаи и много по-рано. Представяме следното наблюдение, свързано с хореята на Хънтингтън. Пробанд V-a (родословие на фиг. 26), 27 години, приложен в Лаборатория за пренатална диагностика на наследствени заболявания на IAG. ПРЕДИ. Ота от Руската академия на медицинските науки (Санкт Петербург), за да изясни диагнозата хорея на Хънтингтън при съпруга си (Sh-2), 29 години, и да предскаже състоянието на дъщеря си (1U-1), 9 години . Майката (11-3) на бащата на момиченцето и нейната баба по бащина линия (1-1) имат хорея на Хънтингтън. От 25-годишна възраст съпругът на пробанда е с треморна хиперкинеза и умствена изостаналост. Молекулярно-генетично изследване разкри, че съпругът на пробанда е получил 16 CAG повторения от здрав баща и 50 от болна майка.Тези данни ясно потвърждават наличието на хорея на Хънтингтън в съпруга на пробанда (вижте Таблица 1). Момичето (IV-1) е наследило нормалния брой CAG повторения от баща си - 16, но е получило 33 CAG повторения от майка си, т.е. премутация. Последното, за съжаление, не изключва развитието на болестта при бъдещите й деца, следователно при брак и бременност е показана пренатална диагностика на хорея на Хънтингтън в плода. Трябва да се отбележи, че в детството хореята на Хънтингтън може да се появи под формата на епилептиформни пароксизми, които са много трудни за спиране, забавяне на умственото развитие и различни видовехиперкинеза. Така доскоро хореята на Хънтингтън, която се смяташе за геронтологична патология, също е педиатричен проблем поради ДНК диагностиката. Както вече отбелязахме, заболяването се диагностицира пренатално.

ПРЕНАТАЛНА ДИАГНОСТИКА НА НАСЛЕДСТВЕН

БОЛЕСТИ

В момента една от най-приоритетните области в медицинската генетика е пренаталната диагностика (PD) на наследствени и вродени заболявания. Всеки педиатър трябва да има представа за тази посока. Задачите на ПД включват: откриване на тежка наследствена или вродена патология на плода; разработване на препоръки относно тактиката на управление на бременността; медицинско генетично прогнозиране на бъдещо потомство; съдействие за провеждане на навременни превантивни и терапевтични мерки за новородени.

За директна оценка на състоянието на плода най-ефективният и общодостъпен метод е ехография(ултразвук), което позволява да се оцени анатомичното развитие на плода. Важно е, че вродените малформации се откриват с ултразвук в повече от 90% от случаите. В момента ултразвукът се препоръчва 3 пъти - на 10-14, 19-22 и 32-34 седмици от бременността. При първия ултразвук се определя точната гестационна възраст, размерът на плода и наличието на груби малформации. По това време може да се открие аненцефалия - грубо нарушение на развитието на мозъка, липса на крайници и други груби аномалии в развитието. Смята се, че почти всички анатомични дефекти на плода се формират до 19-22 седмици. При откриване на вродени малформации на плода по всяко време, бременната жена трябва да бъде насочена към медико-генетичен център, където работят висококвалифицирани специалисти за откриване и идентифициране на вродени малформации на плода. Ултразвуковите данни на 32-34 гестационна седмица са важни за тактиката на управление на раждането, показвайки позицията на плода и др. В научната литература не успяхме да намерим данни за тератогенния ефект на ултразвука върху плода.

Въпреки високата разделителна способност на ултразвука, този диагностичен метод е неефективен при повечето наследствени заболявания. Поради това се използва инвазивен(от лат. инвазия- проникване) PD, въз основа на получаване и анализ на биологичния материал на плода - биопсия на хорионната мембрана - методът на хорионбиопсия, плацента - плацентобиопсия, амниотична течност - амниоцентеза и кръв от пъпната връв на плода - кордоцентеза. За диагностични цели се извършва хорионбиопсия от 10-та до 14-та седмица от бременността, плацентобиопсия и (или) амниоцентеза - от 14-та до

20-ти, кордоцентеза - от 20-та седмица. Получаването на фетален материал е както следва. Под контрола на ултразвуковото сканиране операторът със специална игла, фиксирана в сензора-фиксатор, прониква през коремната стена (трансабдоминален метод за получаване на фетален материал) в хориона, плацентата, амниотичната кухина или пъпната вена и засмуква (аспирира) малко количество фетален материал. Естеството на процедурата зависи от продължителността на бременността. При хорионплацентобиопсия операторът аспирира 15-20 mg от ворсините на феталното място или хориона в иглата, получават се не повече от 10 ml околоплодна течност и 1-1,5 ml кръв. Този материал е напълно достатъчен за извършване на всички необходими цитогенетични, молекулярни, биохимични и серологични изследвания. Някои лаборатории извършват трансцервикален подход за получаване на фетален материал. В лабораторията за пренатална диагностика на наследствени и вродени заболявания на IAG. ПРЕДИ. Otta RAMN използва трансабдоминалния метод. Лабораторните специалисти смятат, че този метод е по-щадящ за жената и в този случай има значително по-малко усложнения, отколкото при трансцервикалния подход, само 0,4% (спонтанни аборти)

(Баранов V.S., 2006).

Най-честата причина за раждане на деца с вродени малформации или с увреждане на белодробната, сърдечно-съдовата и други системи е наличието на вътрематочни инфекциибактериален и по-често вирусен произход. Според IAG. ПРЕДИ. Otta RAMS, честотата на гениталната хламидия при бременни жени е 25%. Рискът от предаване на инфекция на дете е 40-70%. Приблизително 6-7% от новородените са заразени с хламидия. Това води до увреждане на белите дробове (пневмония), сърцето (миокардит), главния и гръбначния мозък (менингоенцефалит) и др. Много сериозно усложнение на последното може да бъде церебрална парализа и (или) епилептично заболяване. В редки случаи раждането на дете със сериозни лезии на нервната система е свързано с цитомегаловирусни и токсоплазмени инфекции. Следователно съпрузите, които планират да станат родители, със сигурност трябва да бъдат изследвани за наличие на генитални инфекции и, ако бъдат открити, да преминат подходящо лечение. В случай на откриване на патогенни инфекции по време на бременност е показана подходяща санираща терапия.

Най-голямата заплаха за здравето на нероденото дете е рубеола.При пренасяне на това вирусно заболяване през първия триместър на бременността рискът от раждане на болно дете е 50%. Това засяга слуха (глухота), зрението (катаракта) и сърцето (вроден дефект), така наречената триада на Грег. Въпреки че този риск намалява, той остава доста висок, ако една жена боледува повече от по-късни датибременност: 25% - през II и 7-10% през III триместър на бременността (Vakharlovsky V.G., 2002). Почти винаги има увреждане на мозъка и изоставане в умственото развитие на детето.

Известно е, че всички хора се делят на две групи по отношение на Резус принадлежност. 86% са Rh положителни: Rh (+), тоест имат протеин в кръвта, наречен Rh фактор. Останалите 14% го нямат и са Rh-отрицателни - Rh (-). В случай, че Rh-отрицателна жена има Rh-положителен съпруг, тогава с вероятност от 25-50% детето също ще бъде с положителна Rh-принадлежност и може да възникне Rh-конфликт между плода и майката. В кръвта на бременни жени с Rh (-) могат да се появят специфични анти-резус антитела. Чрез плацентата те навлизат в кръвта на плода и в някои случаи се натрупват там в големи количества. Последицата от този процес може да бъде разрушаването на червените кръвни клетки на плода и образуването на хемолитична болест. Често новородените с хемолитична болест, причинена от резус конфликт, развиват тежка церебрална парализа с епилептично заболяване и значително изоставане в умственото развитие. За предотвратяване на Rh-конфликт и хемолитична болест на плода на жена с отрицателен Rh-принадлежност към всяка вътрематочна интервенция по време на първата бременност ( медицински аборт, спонтанен абортпоследвано от кюретаж, раждане) показва въвеждането на анти-D-имуноглобулин. Това лекарство намалява Rh сенсибилизацията на бременна жена, т.е. нейната чувствителност към Rh фактора и съответно до образуването на Rh антитела. Жена с Rh (-) със сигурност трябва да обсъди с акушер-гинеколог проблемите за предотвратяване на раждането на дете с вродени малформации. В редки случаи възниква конфликт и в системата ABO, но протича в много по-лека форма, отколкото при резус конфликт. Следователно бъдещите родители трябва да знаят кръвната си група според Rh- и ABO-системите.

Вродени малформации на плода като аненцефалия, хидроцефалия (воднянка на мозъка), микроцефалия (малък мозък и церебрален череп), спина бифида(отворен) и др. обединени от едно име - дефекти на невралната тръба(DZNT). Една от причините за DZNT е дефицитът на фолиева киселина в тялото на жената. Ето защо препоръката, приета в момента в много страни по света, изисква жените да започнат да приемат фолиева киселина в доза от 400 mcg на ден 2-3 месеца преди очакваната бременност и да продължат да я приемат поне до 12-14 седмица от бременността. В резултат на употребата на тази киселина при жените се наблюдава значително намаляване на раждаемостта на деца с ДНТ.

Пренатална диагностика на хромозомни синдроми (PD) може да се извърши на всеки етап от бременността чрез анализ на кариотипа на плода. С възрастта на бременната жена рискът от раждане на дете с хромозомна патология рязко се увеличава. Този риск е повишен и при млади физиологично незрели бременни жени на възраст 16-20 години. Ако при жените на 30-годишна възраст вероятността да родят дете с хромозомно заболяване е средно 1 на 1000, то при 40-годишните този риск се увеличава почти 8 пъти. В развитите страни PD се препоръчва за всички бременни жени на 35 и повече години. Понякога причината за раждането на дете с хромозомно заболяване се свързва с наличието на балансирано хромозомно пренареждане (транслокация) при един от родителите на пациента. В този случай при всяка бременност, висок рискраждането на болно дете, достигайки 10%, ако има балансирана транслокация при майката, и около 3%, ако има хромозомно пренареждане при бащата. В такива семейства определено се препоръчва провеждането на PD на фетални хромозомни заболявания и на първо място синдром на Даун, чиято честота е 1 на 700 новородени.

При нормален кариотип на родителите, повтарящият се риск от раждане на дете със синдром на Даун при жени под 35 години е 1%, след 35 години и повече, той съответства на популационния риск, умножен по две. Най-големият бройдеца със синдром на Даун се раждат от жени, които са в оптимална детеродна възраст. Относително нисък е делът на жените на 35 и повече години, които решават да имат дете. Ето защо усилията на много специалисти са насочени към разработването на прости и безопасни диагностични тестове, които позволяват да се избират за PD онези семейства, в които има риск от раждане на деца с хромозомна патология.

повишена. И такива тестове бяха открити, въпреки че всички те не доказват наличието на хромозомна патология в плода, но формират рискови групи и могат да служат само като индикация за инвазивна ПБ. Оказа се, че фетусите със синдром на Даун се характеризират с някои морфологични особености (като липса или хипоплазия на носната кост и удебеляване на пространството на яката до 2,5 ml и повече), които могат да бъдат открити чрез ултразвук на 11-14 седмици на бременността.

Освен това, при подобна патология на плода, в кръвта на бременна жена могат да се наблюдават количествени промени в някои протеини.

През първия триместър на бременността се изследва серумното съдържание на протеин А, свързан с бременността, и свободната субединица на хорионгонадотропин. При комбинирани промени в ултразвуковите данни и посочените серумни маркери на бременна жена, около 90% от жените са идентифицирани с риск от синдром на Даун при плода. Всички тези жени са показани за инвазивна PD.

През втория триместър на бременността се извършва биохимичен скрининг за определяне на съдържанието на алфа-фетопртеин (AFP) и човешки хорион гонадотропин (CG) в кръвта на бременни жени за период от 15-18 седмици, за да се идентифицират жени, които имат повишен риск от раждане на дете с хромозомни синдроми (синдром на Даун и Едуардс), както и с DZNT. Оказа се, че при болестта на Даун в плода нивото на AFP в кръвта на бременна жена е 2 или повече пъти по-ниско, а при аненцефалия, открита спина бифида,дефекти на предната коремна стена (омфалоцеле, гастрошизис, хидронефроза и др.), нивото на AFP е 3 или повече пъти по-високо от нормалното. Трябва да се помни, че рискът от повторно раждане на дете с DNT е от 2-5% (след раждането на едно болно дете) до 15-20% (след раждането на три болни деца). Обърнете внимание, че при наличие на синдром на Едуардс в плода нивото на hCG е рязко намалено. Следователно членовете на семейството, при които са наблюдавани такива синдроми, трябва да преминат медицинско генетично консултиране, а бременните жени трябва да преминат по-задълбочени биохимични и ултразвукови изследвания.

PD на хромозомни синдроми може да се направи по всяко време. По този начин извършването на ултразвук и подходящи биохимични скрининги на бременни жени могат да идентифицират (повтаряме) до 90% от фетусите със синдром на Даун. За точно изчисляване на риска от синдром на Даун по отношение на горните протеини в кръвта на бременна жена,

много и широко използвани специални компютърни програми. В ИАГ им. ПРЕДИ. Ott от Руската академия на медицинските науки при риск от синдром на Даун от 0,28% и повече се препоръчва използването на инвазивна PD за целите на феталното кариотипиране. По този начин следните индикации за инвазивна PD на хромозомни заболявания са: 1 - възрастта на бременната жена е 35 години и повече; 2 - присъствие при предишна бременностдете (или плод) с хромозомно заболяване; 3 - наличието на някой от съпрузите или техните роднини на хромозомни пренареждания; 4 - наличието на дете (или плод) с множество вродени малформации по време на предишна бременност (в такива случаи хромозомните аномалии се срещат при повече от 13%); 5 - наличие на ултразвукови маркери за хромозомни заболявания в плода; 6 - рискът от фетална хромозомна патология, предимно синдром на Даун, според резултатите от изследване на маркерни серумни протеини в кръвта на майката; 7 - употребата от жена или нейния съпруг на фармакологични препарати с цитостатично действие или курсове на рентгенова терапия малко преди началото на бременността. Най-оптималният срок за инвазивен PD е 9-10 седмици от бременността, тъй като това е най-щадящият срок за прекратяване на бременността на жената, ако се открие нелечима патология в плода. Имайте предвид, че решението за провеждане на ПД и прекъсване на бременността остава само за бременната жена.

Пренатална диагностика на моногенни заболявания. Много моногенни заболявания принадлежат към класа на тежките нелечими заболявания и следователно предотвратяването на раждането на болни деца с PD е единственият метод за тяхната превенция. Ако семейството вече има пациент с моногенна патология, тогава най-често при всички следващи бременности ще има висок риск от повторно раждане на болно дете. Този риск се определя от вида на унаследяване на заболяването и се изчислява от генетик. Редица наследствени заболявания се развиват едва в зряла възраст и дори през 4-5-то десетилетие от живота. В тези случаи въпросът за необходимостта от PD не е еднозначен и до голяма степен зависи от тежестта на патологията и времето на нейното проявление. Основният универсален метод за ПБ на моногенни заболявания е молекулярно-генетично изследване или ДНК диагностика на мутации в плода. Преди провеждане на PD е необходимо да се изследва всеки от родителите, както и болно дете в семейството (ако има такова) с цел молекулярна идентификация

мутации и определяне възможността и условията за ПБ. За извършване на ДНК диагностика е достатъчно да се получат от 1 до 5 ml венозна кръв в специална епруветка с EDTA от всеки от изследваните членове на семейството. Такъв анализ е най-добре да се извърши преди бременността, за да се оптимизира специфичната тактика на инвазивния PD. След това семейството може да планира бременност. Обърнете внимание, че при някои наследствени заболявания, като кистозна фиброза и фенилкетонурия, петна кръв, изсушени върху филтърна хартия, могат да се използват като материал за молекулярна идентификация на мутации при пациент и неговите родители. Този метод за вземане на кръвна проба е описан в частта PKU. Понастоящем у нас с молекулярни методи се лекуват над 100 наследствени заболявания. Трябва да се отбележи, че редица молекулярно-генетични диагностични изследвания могат да бъдат извършени с помощта на секционни материали. ДНК може да бъде изолирана от биологични проби, поставени в парафинови блокове или върху предметни стъкла за хистологично изследване.

Въпреки това, използвайки методите на асистираните репродуктивни технологии, методите за ин витро оплождане, е реалистично да се диагностицират хромозомни и редица моногенни заболявания в клетките на ембриона дори в периода преди имплантацията, т. извън тялото на жената.

Трудно е да се надцени превенцията на раждането на деца с наследствени заболявания и различни рожденни дефекти ролята на медицинското генетично консултиране.Всички семейства, които имат или са имали деца с наследствени заболявания и вродени малформации, както и жени, които са прекъснали бременност поради тежки патологии на плода, трябва да преминат медико-генетична консултация. Това се отнася не само за хромозомни и моногенни патологии, но и за заболявания с неясен тип наследство, които се основават на наследствено предразположение. Така например честотата на повторно раждане на болно дете с церебрална парализа с изключение на травма при раждане е 2-3%; с епилепсия - 3-12%; с конвулсии в детството, завършващи със смърт - 10%; с тежка недиференцирана умствена изостаналост - 2,5-5%; с шизофрения - 10%, ако един от родителите е болен и 40%, ако и двамата родители са болни; с афективни

психоза - 5-10%. Генетикът не само открива причината за заболяването, но също така разработва тактика за изследване на съпрузите преди бременността на съпругата, разработва препоръки за подготовка за бременност. Важна задача на генетикът е да разработи препоръки за дадено семейно семейство по отношение на PD на предполагаемата патология в плода.

НЕОНАТАЛЕН СКРИНИНГ ЗА НАСЛЕДСТВЕНИ И ВРОДЕНИ ЗАБОЛЯВАНИЯ

От многото хиляди наследствени и вродени метаболитни заболявания, фенилкетонурия (PKU), кистозна фиброза (CF), галактоземия, адреногенитален синдром (AGS) и вроден хипотиреоидизъм (CH) са патологии, при които навременното лечение може да предотврати развитието на заболяването и дълбоко инвалидност.. Освен това, колкото по-рано започне лечението, толкова по-благоприятна е прогнозата за хода на заболяването и за живота на болното дете. Тези патологии са най-често срещаните сред населението. Всичко това послужи като основа за въвеждането на държавно ниво в много страни, включително Русия, на неонатален скрининг за идентифициране на новородени в риск от тези пет патологии.

Терминът "скрининг" (английски screening) означава "пресяване", "сортиране". Като тест обикновено избират доста бързо и икономично изследване, удобно за масово използване.

Има ли заповед на Министерството на здравеопазването на Руската федерация, която регулира скрининга на новородени за PKU и CH? 316 от 30 декември 1993 г. „За усъвършенстване на медико-генетичната служба на Министерството на здравеопазването Руска федерация»; на MV, AGS и галактоземия - заповедта на Министерството на здравеопазването и социалното развитие на Русия? 185 от 22 март 2006 г. „За масов скрининг на новородени за наследствени заболявания“.

Сред тези нозологични форми четири са менделските заболявания и техните клинични характеристики, генетика, патогенеза, диагностични методи са описани в част 5.1.

VH не принадлежи към наследствени заболявания, но се среща при дете дори в периода на вътрематочното му развитие поради лезия щитовидната жлеза, по-специално, недостатъчност на щитовидната жлеза

тиреоиден хормон (TSH) и др. Водеща причина за промени във функцията на щитовидната жлеза могат да бъдат възпалителни промени в нея, дефекти в зародишните слоеве, употребата на високи дози тиреостатични лекарства при бременна жена за заболяване на щитовидната жлеза. При дефицит на жлезни продукти се намаляват окислителните процеси във всички видове метаболизъм, което води до значителна невропсихична и физическо развитиедете.

Има три форми на VH: лека, умерена и тежка. Последният (микседем) се записва веднага след раждането на дете - оток на лигавицата, брадикардия, запек, тежко тегло (повече от 4000 g), летаргия, сънливост, отличават болно дете от връстниците му. При липса на лечение изоставането в умственото и физическото развитие прогресира.

По-често VG се проявява, особено когато кърмене, на 4-6 месеца от живота. До този момент детето получава хормони, стимулиращи щитовидната жлеза, с майчиното мляко. С течение на времето тялото им липсва и при пациента се записват тежки соматични и неврологични симптоми на VH - децата започват рязко да изостават по височина, тегло, умствено развитие. Пациентите реагират бавно на околната среда, престават да разпознават родителите си. Гласът е нисък, "гракащ". Най-важното е, че употребата на хормони на щитовидната жлеза, по-специално тироксин, може да предотврати развитието на инвалидизиращи симптоми и значително да промени състоянието на пациента към по-добро.

Горното не поставя под съмнение необходимостта от неонатален скрининг на новородените за СН.

За скрининг се използва кръвна проба, взета от петата на детето. Праговото ниво на тиреостимулиращия хормон (TSH) за лица на възраст от 1 до 7 дни е 20 µIU/ml, за деца на 14 дни - 5 µIU/ml и повече. Деца с повишени стойности TSH, открит по време на неонатален скрининг, подлежи на диспансерно наблюдение със задължителен кръвен тест за нивото на TSH, T-3 (трийодтиронин) и T-4 (тироксин).

За неонатален скрининг сред новородени се използват комплекти Delfia Neonatal hTSH (Wallac Oy, Финландия) и TTG-neoscreen (Immunoscreen, Русия). Всички изследвания се извършват в лабораториите на медико-генетичните консултации (центрове).

Вземането на кръв от новородени се извършва на 4-ия ден от живота (за недоносени бебета - на 7-ия ден) от петата под формата на капки и се нанася върху специална филтърна хартия от Schleicher и Schul.

При скрининг за PKU се извършва изследване на нивото на фенилаланин в кръвни проби. За деца в риск изследването на съдържанието на фенилаланин след това се повтаря с помощта на анализатор на аминокиселини, провежда се молекулярно генетично изследване, с положителни тестовесе поставя диагноза PKU и на детето своевременно се назначава подходяща диета и подходящо лечение.

При откриване на CF се определя нивото на неонатален имунореактивен трипсин (IRT) като скринингов тест, чиято концентрация при CF е по-висока от нормалното, т.е. е повече от 70 ng / ml. Освен това диагнозата се установява при деца в риск чрез повторно изследване на нивото на ITR, положителен потен тест за хлориди и неизменно се предписва ДНК диагностика за откриване на CF мутации. Имайте предвид, че липсата на откриване на мутация не е причина да се изключи диагнозата CF. Пациентът може да има много рядка мутация, която не може да бъде идентифицирана в условията на тази лаборатория.

Рисковата група деца с AGS се идентифицира чрез изследване на 17-хидроксипрогестерон (17-OHP) в кръвна проба. Праговата цифра за концентрацията на този протеин е 30 nmol / l. Повтаря се такъв показател и по-горе, извършва се и ДНК диагностика.

За откриване на галактоземия в кръвна проба на новородено, предоставена на лабораторията, се изследва съдържанието на обща галактоза (галактоза и галактозо-1-фосфат). Резултатът от скрининга може да се счита за отрицателен, когато нивото на галактозата е по-ниско от 400 µmol/L (7,2 mg/dL). Окончателната диагноза галактоземия се установява само след подробно изследване на активността на редица ензими, които определят нормалния метаболизъм на галактозата, и молекулярно-генетично изследване.

Ефективността на навременното лечение на пациенти с PKU, CF, AGS, галактоземия и VH е описана по-горе. В много отношения тези резултати зависят от професионализма и отговорното отношение към работата от страна както на медицинския, така и на медицинския персонал. родилни домовеи специалисти от медицински генетични центрове (отдели).

ПОКАЗАНИЯ ЗА НАСОЧВАНЕ ЗА КОНСУЛТАЦИЯ КЪМ ГЕНЕТИК

Ние вярваме, че на всички съпрузи, независимо от възрастта, които планират да разширят семейството си, е показана консултация с генетик.Това е необходимо за оценка на прогнозата за здравето на бъдещото потомство и съставяне на план за всички необходими мерки, които допринасят до благоприятен краен резултат - раждане на здраво дете.

По-специално такава консултация от специалист по генетика е необходима за членове на семейството, в които има или са били пациенти с тежки инвалидизиращи заболявания на централната нервна, опорно-двигателния апарат и други системи на тялото, хромозомни или моногенни заболявания, вродени малформации. Същото важи и за плода, в който са идентифицирани различни дефекти, които са причинили прекъсване на бременността. Предположението за възможността за наследствено заболяване при дете, т.е. генетично обусловено нарушение на въглехидратния, мастния или водно-солевия метаболизъм, вероятността от хромозомно заболяване е основа за контакт с генетик.

Индикация за консултация с генетик е безплодието на съпрузите, два или повече спонтанни аборта или пропуснати бременности през първия триместър, тъй като в около 2-3% от случаите тези състояния се основават на генетични нарушения, по-специално носителството на балансирана хромозома. пренареждания. Регистрираното носителство на хромозомни аномалии при един от съпрузите също служи като основание за консултация с генетик. Всички бременни жени на възраст 35 и повече години при първото посещение на лекар за бременност трябва да бъдат насочени към медико-генетичния кабинет (отделение, център).

Към днешна дата са известни повече от четири и половина хиляди наследствени заболявания и всеки случай има солидна база от доказателства, че болестта е наследствена и нищо друго. Но въпреки високо ниворазвитието на диагностиката, не всички генетични патологии са изследвани до степен на биохимични реакции. Въпреки това основните механизми на развитие на наследствените заболявания са известни на съвременната наука.

Има три основни вида мутации:

• генетични;
• хромозомни;
• Геномни (предимно свързани с пола).

Основните генетични закони на Мендел определят доминантните и рецесивните гени. След оплождането клетките на плода съдържат половината от гените на майката и половината от гените на бащата, образувайки двойки – алели. Няма толкова много генетични комбинации: само две. Определящите черти се проявяват във фенотипа. Ако един от мутиралите алелни гени е доминиращ, болестта се проявява. Същото се случва и с доминираща двойка. Ако такъв ген е рецесивен, това не се отразява във фенотипа. Проява на наследствени заболявания, предавани от рецесивен белег, е възможно само при условие, че и двата гена носят патологична информация.

Хромозомните мутации се проявяват чрез нарушаване на тяхното делене по време на мейозата. В резултат на дублирането се появяват допълнителни хромозоми: както полови, така и соматични.

Наследствените аномалии, свързани с пола, се предават чрез половата X хромозома. Тъй като при мъжете се представя в единствено число, всички мъже в семейството имат прояви на заболяването. Докато жените с две полови Х хромозоми са носители на увредена Х хромозома. За прояви при жени на наследствено заболяване, свързано с пола, е необходимо пациентът да наследи и двете дефектни полови хромозоми. Това се случва доста рядко.

Биология на наследствените болести

Проявите на наследствена патология зависят от много фактори. Белезите, присъщи на генотипа, имат външни прояви (засягат фенотипа) при определени условия. В тази връзка биологията на наследствените заболявания разделя всички генетично обусловени заболявания на следните групи:

• Прояви, които не зависят от външната среда, възпитанието, социалните условия, благосъстоянието: фенилкетонурия, болест на Даун, хемофилия, мутации на половите хромозоми;
• Наследствено предразположение, което се проявява само при определени условия. Факторите на околната среда са от голямо значение: естеството на храненето, професионалните рискове и др. Такива заболявания включват: подагра, атеросклероза, пептична язва, артериална хипертония, захарен диабет, алкохолизъм, туморен растеж на клетките.

Понякога се откриват признаци дори на ненаследствени заболявания при деца на болни хора. Това се улеснява от същата чувствителност на роднините към определени фактори. Например развитието на ревматизъм, чийто причинител няма нищо общо с гените и хромозомите. Въпреки това, деца, внуци и правнуци също са податливи на системно увреждане на съединителната тъкан от β-хемолитичен стрептокок. Хроничният тонзилит придружава много хора през целия им живот, но не причинява наследствени заболявания, докато тези, които имат роднини с ревматични лезии на сърдечните клапи, развиват подобна патология.

Причини за наследствени заболявания

Причините за наследствените заболявания, свързани с генни мутации, винаги са едни и същи: генен дефект - ензимен дефект - липса на протеинов синтез. В резултат на това в организма се натрупват вещества, които би трябвало да се превърнат в необходими елементи, но сами по себе си, като междинни продукти на биохимичните реакции, са токсични.

Например, класическото наследствено заболяване, фенилкетонурия, се причинява от дефект в ген, който регулира синтеза на ензим, който превръща фенилаланина в тирозин. Следователно при фенилкетонурия мозъкът страда.

Недостатъчността на лактазата причинява чревно разстройство. Непоносимостта към сурово краве мляко е доста често срещано явление и се отнася и за наследствени заболявания, въпреки че при определени условия при някои хора може да възникне компенсация и производството на лактаза се подобрява поради активното "обучение" на чревните клетки.

Хромозомните аномалии се появяват независимо от условията. Много деца просто не са жизнеспособни. Но болестта на Даун се отнася до онези наследствени заболявания, при които външните условия на околната среда могат да бъдат толкова благоприятни, че пациентите да станат пълноправни членове на обществото.

Дефектите в разделянето на половите хромозоми не са придружени от фатални усложнения, тъй като не засягат соматичните признаци. Всичко е жизненоважно важни органине страдат от такива наследствени заболявания. Намират се увреждания на нивото на гениталните органи, а често и само вътрешни. Понякога става и без тях. Например, при трипло-екс синдром, когато жената има допълнителна Х хромозома, способността за зачеване се запазва. И децата се раждат с нормален набор от полови хромозоми. Подобна е ситуацията и с допълнителна Y-хромозома при мъжете.

Механизмът на развитие на наследствените заболявания се крие в комбинацията от гени: доминиращи и рецесивни. Различните им комбинации се проявяват неравномерно във фенотипа. Един мутант е достатъчен за развитието на болестта доминантен ген, или патологична рецесивна двойка в един алел.

Профилактика на наследствени заболявания

Предотвратяването на прояви на генетична патология се извършва от специалисти на генетични центрове. IN женски консултациив големите градове има специални кабинети на генетици, които консултират бъдещето двойки. Предотвратяването на наследствени заболявания се извършва чрез съставяне на генеалогични карти и декодиране на специални анализи.