Placentalna barijera odvaja majčinu i fetalnu limfu. Posteljica, vrste posteljice, placentna barijera. Barijerna funkcija posteljice

Posteljica je kompleks tkivnih tvorevina koje se razvijaju iz žilnice ploda i sluznice majčine maternice i služi za povezivanje ploda s tijelom majke.
Placenta je podijeljena na dva dijela:
- fetalna (vaskularna ovojnica fetusa)
- majčina (sluznica maternice)
Plod je okružen s tri opne:
- unutarnji (voda - amnion) nastaje od trofoblasta, okružuje plod sa svih strana, proziran je i nema žile, stvara vodeni mjehurić oko ploda i sadrži amnionsku tekućinu. Do kraja trudnoće, krava ima 3-5 litara, kobila - 3-7 litara, ovca - 0,04-0,15. Amnionska tekućina sadrži: bjelančevine, šećere, masti, ureu, mucin, soli Ca, P, Na.
Funkcije amnionske tekućine:
- služi kao tampon koji štiti plod od mehaničkih utjecaja izvana;
- regulira intrauterini tlak, potiče normalnu cirkulaciju krvi u žilama posteljice i pupkovine;
- sudjeluje u održavanju ravnoteže vode (fetus apsorbira dio amnionske tekućine);
- stvara uvjete za proporcionalno formiranje dijelova i organa ploda.
- srednja (mokraćna - alantoisna) membrana nastaje iz primarnog mjehura zametka. Tanak, proziran, ima posude. S vrha mjehura embrija metabolički produkti kroz pupčani prsten kroz mokraćni kanal (urachus) ulaze u mokraćnu membranu. Do kraja trudnoće kod krava - 8-15 litara; kobile - 4-10 l; ovce / koze - 0,5-1,5 litara. U alantoisnoj tekućini nalaze se urea, grožđani šećer i soli, hormoni. Zahvaljujući hormonima, enzimima i tvarima sličnim pituitrinu, mokraćna tekućina se koristi za ubrzavanje kontrakcije (involucije) maternice nakon poroda. Velika uloga mokraćne membrane pripada razdoblju razvoja cirkulacije krvi u fetusu.
- krvožilni (korion – vanjska ljuska – horion) – okružuje plod sa svih strana i dolazi u kontakt sa sluznicom maternice. Vaskularna membrana prekrivena je resicama.
Resica se sastoji od vezivnotkivne baze prekrivene slojem epitela i krvnih žila (arterija i vena). Horionske resice čine fetalni dio posteljice. Kroz žile umbilikalne vene koriona, hranjive tvari i kisik iz majke prolaze do fetusa, a kroz umbilikalne arterije metabolički produkti i ugljični dioksid iz krvi fetusa ulaze u krv majke.
Vanjski list alantoisa srasta se s korionom, tvoreći alantohorion, a unutarnji s amnionom (allantoamnion). Zbog toga se embrij nalazi u dvije vrećice ispunjene tekućinom. U budućnosti se alantokorion postupno stapa s okolnom sluznicom maternice (implantacija). Kod krava do implantacije dolazi unutar 1-1,5 mjeseci trudnoće, a kod krmača nakon 3-4 tjedna.
Dakle, kompleks plodovih ovoja zajedno sa sluznicom maternice čini posteljicu koja vrši izmjenu tvari između majke i ploda.
Funkcije posteljice: prehrana fetusa, disanje, zaštitna, izlučujuća, hormonska (gonadotropini, prostaglandini, estrogeni, progesteron).
Prema prirodi prehrane posteljica se dijeli na:
- embriotrofni - maternični dio posteljice proizvodi tajnu - embriotrof (matična mliječ), apsorbiran resicama fetalnog dijela (jednopapkar, preživač, svinja).
- histerotrofni - fetalni dio placente apsorbira hranjive tvari nastale ukapljivanjem i otapanjem tkiva pomoću korionskih enzima (primati, kunići, mesožderi).
Po prirodi povezivanja dijelova posteljice, oni se dijele na sljedeće vrste:
1. achoriatic (lintless) - klokan, kit
2. epiteliohorijalni - kobila, svinja
3. desmohorijalni - krava, koza, ovca
4. endoteliohorijalni – mesojedi
5. hemohorijalni - majmun, zec
Prema položaju korionskih resica dijele se na:
1. razbacano - kobila, svinja
2. višestruki – preživači
3. zonalni – mesojedi
4. diskoidni - primati, glodavci
Posteljica može biti:
– perzistentan – kod svih domaćih životinja;
- otpadanje - kod primata (tijekom implantacije embrija, posteljica sluznice se uništava pod utjecajem enzima, a resice fetalne posteljice utonu u praznine u kojima cirkulira majčina krv).
Resice su grupirane na korionu u obliku otoka – kotiledona. Grupiraju se samo na onim mjestima žilnice koja su uz posebne formacije sluznice maternice - karunkule. Krave imaju 80-120 karunkula; kod ovaca - 88-100; koze - 90-120. U karunkulama postoje udubljenja - kripte, u koje urastaju resice kotiledona.
Razmjena placente
Posteljica je selektivno propusna za razne tvari sadržane u krvi majke. Zbog toga neke tvari prolaze nepromijenjene, druge podliježu biokemijskim promjenama, a treće se zadržavaju u posteljici.
Posteljica je propusna za tvari niske molekularne mase (monosaharidi, vitamini topljivi u vodi, neki proteini). Vitamin A apsorbira se u placentu u obliku svog prekursora, karotena.
Pod djelovanjem enzima razgrađuju se u placenti:
proteini - do aminokiselina;
masti - na masne kiseline i glicerol;
glikogena u monosaharide.
Stanični slojevi posteljice štite fetus od bakterija, somatskih stanica i određenih lijekova. Placenta je sposobna zadržati i dezinficirati toksične metabolite, sintetizirati niz tvari koje obavljaju zaštitne funkcije. S druge strane, posteljica sprječava protok štetnih tvari obrnutim redoslijedom – od fetusa do majke.
Kod patologija placente (cotyledonitis, placentitis), njegove barijere su narušene i čine ga propusnim za visokomolekularne kemijske spojeve, bakterije, gljivice, brucele, leptospire, kampilobakterije, toksine (D.D. Sosinov., E.P. Kremlev).

Putem posteljice fetus komunicira s organizmima majke. Ljudska placenta je diskoidnog i hemohorijalnog tipa. Postoje sljedeće vrste placente:

Epiteliohorijalni- difuzna posteljica, ova vrsta posteljice je u kontaktu sa žlijezdama maternice, a te velike molekule se razgrađuju na aminokiseline (u fetalnoj jetri). Nalazi se u devama, konjima, svinjama i kitovima.

Desmohorionski ili višestruka posteljica. Ova vrsta placente cijepa epitel maternice, a korionske resice izravno dodiruju vezivno tkivo. Javlja se kod životinja - ovaca, krava, koza itd. Djeca takvih životinja nakon rođenja sposobna su za samostalnu prehranu i kretanje.

Sljedeća vrsta posteljice (druga vrsta posteljice) prima aminokiseline znoja iz majčinog tijela, kao rezultat toga, fetus dobiva hranjivi materijal znoja. Prvi tip takve posteljice naziva se endoteliohorijalna i njezine resice u sluznici maternice čine ženski pojas. Resice koriona cijepaju epitel, vezivno tkivo i takvu stijenku krvnih žila maternice i izravno dolaze u kontakt s krvlju (jež, krtica, mali miš, štakori, zečevi, majmuni i ljudi). Mladunci ovih životinja rađaju se vrlo nježni i ne mogu se sami hraniti. Zidovi resica posteljice imaju vrlo složenu strukturu, a krv majke i fetusa nikada se ne miješaju, jer se između njih stvara hematoplacentalna barijera. Barijera se sastoji od endotela krvnih žila i njihove bazalne membrane. Labavo fibrozno vezivno tkivo koje okružuje krvnu žilu, trofoblaste i njezinu bazalnu membranu, kao i sinciciotrofoblast.

Placenta obavlja trofične i ekskretorne (za fetus) endokrine (horalni gonadotropin, progesteron i estrogen), zaštitne (imunološke zaštite) funkcije. Međutim, kroz hemato placentna barijera slobodno prodire u alkohol, lijekove, lijekove, nikotin i hormone kroz krv maternice ulazi u fetus.

U građi posteljice razlikuju se fetalni i majčin dio. Fetalni dio predstavljaju grane koriona i s njim povezana amnionska membrana. Majčin dio predstavlja transformirani bazalni sloj endometrija. Razvoj placente počinje u 3. tjednu, krvne žile počinju rasti u sekundarne epiteliomezenhimske resice i formiraju se tercijarne žile. Propusnost posteljice ovisi o sadržaju hijaluronske kiseline i enzima hijaluronidaze u njoj. Osim toga, za čvrstu vezu posteljice s majčinim tijelom potrebni su vitamini C i A koji sudjeluju u diferencijaciji, fibroblastima i sintezi kolagena. Površina resica koriona prekrivena je citotroblastom i sinciciotrofoblastom. Sinciciotrofoblast nastaje kasnije i derivat je citotrofoblasta, uslijed čega se fetus hrani hematotrofijom.

Do kraja 3. mjeseca razvoja, fetalni dio posteljice formira stabljike ili sidrišne ploče. U početku su koralne resice prekrivene jednoslojnim epitelom, kasnije se te stanice mitotski dijele i tvore višejezgrenu strukturu - sinciciotrofoblast. Sinciciotrofoblast sadrži mnoštvo proteolitičkih i oksidativnih enzima (ATPaza, alkalna i kisela fosfataza, 5-nukleotidaza, SDHaza (sukcinat dehidroginaza), citokrom oksidaza, monoamino oksidaza i dr.). Do kraja 2. mjeseca citotrofoblast nestaje na resicama i ostaje samo sincetiotrofoblast.

U drugoj polovici trudnoće sinciciotrofoblast se stanji, resice koriona prekrivaju Langerhansov fibrinoid, oksifilna masa u čijem nastanku, uz trofoblast, sudjeluju produkti koagulacije plazme. Strukturna i funkcionalna jedinica koju čini posteljica je supka koju čine resice stabljike i njezine sekundarne i tercijarne grane. Ukupna kvaliteta kotiledona je oko 200, težina posteljice 500,0, debljina 3 cm, promjer 20 cm.

Materinski dio posteljice predstavljen je bazalnom pločom, vezivnotkivnim pregradama i lakunama. U šupljini su velike praznine prekrivene resicama. U bazalnom dijelu endometrija stvaraju se decidualne stanice, velike su, citoplazme su im bogate glikogenom, a stanice su raspoređene u skupine. Na mjestima gdje su resice pričvršćene za materinski dio posteljice, odnosno na površini bazalnog sloja, nalazi se amorfna tvar (Rohrov fibrinoid) i igrajući važna uloga u osiguravanju imunološke homeostaze u sustavu majka-fetus.

Oko posteljice nalazi se završna ploča koja sprječava istjecanje krvi iz praznina posteljice.

Vezu između majke i fetusa osiguravaju neurohumoralni mehanizmi. Kemo-, mehano-, termoreceptori nalaze se u endometriju, baroreceptori se nalaze u stijenci krvnih žila. Ako djelujete na receptore sluznice maternice, mijenja se disanje, otkucaji srca i krvni tlak majke, a to se odražava i na sastav fetusa. Važnu regulatornu funkciju obavljaju tiroksin, kortikosteroidi, inzulin i spolni hormoni. Tijekom trudnoće intenzivno se proizvode nadbubrežni hormoni. Na samom ……… proizvodi se hormon korionski gonadotropin, koji pojačava rad adenokortikotropnih hormona u hipofizi. Općenito, neurohumoralni mehanizmi počinju funkcionirati u 2-3 mjeseca, tijekom tog razdoblja obavlja prve motoričke reakcije fetusa. U fetusu je sinteza inzulina nešto povećana, što je neophodno za njegov rast i razvoj. Ako majka boluje od dijabetesa, tada fetus ima kompenzacijsko povećanje proizvodnje inzulina.

Prijevoz lijekovi kroz placentu složen je i malo proučavan problem. Placentarna barijera funkcionalno je slična hematolikvornoj barijeri. Međutim, selektivna sposobnost hematolikvorne barijere provodi se u smjeru krvi-cerebrospinalne tekućine, a placentarna barijera regulira prijenos tvari iz majčine krvi u fetus iu suprotnom smjeru.

Placentalna barijera se značajno razlikuje od ostalih histo-hematskih barijera po tome što je uključena u metabolizam dvaju organizama koji imaju značajnu neovisnost. Dakle, placentna barijera ne spada u tipične histohematske barijere, ali ima važnu ulogu u zaštiti fetus u razvoju.

Morfološke strukture placentne barijere su epitelni pokrov korionskih resica i endotel kapilara smještenih u njima. Sinciciotrofoblast i citotrofoblast imaju visoku apsorpcijsku i enzimatsku aktivnost. Takva svojstva ovih slojeva posteljice uvelike određuju mogućnost prodiranja tvari. Bitnu ulogu u tom procesu ima aktivnost jezgri, mitohondrija, endoplazmatskog retikuluma i drugih ultrastruktura stanica posteljice. Zaštitna funkcija posteljice ograničena je određenim granicama. Dakle, prijelaz proteina, masti, ugljikohidrata, vitamina, elektrolita, stalno sadržanih u majčinoj krvi, od majke do fetusa, reguliran je mehanizmima koji su nastali u placenti u procesu filo- i ontogeneze.

Studije transplacentarnoga transporta lijekova provedene su uglavnom na sredstvima koja se koriste u opstetriciji. Postoje dokazi iz pokusa s kemikalijama koji ilustriraju brz prijelaz etilnog alkohola, kloralhidrata, plinovitih općih anestetika, barbiturata, sulfanilamidnih lijekova i antibiotika s majke na fetus. Postoje i posredni dokazi da morfij, heroin i druge droge prolaze kroz placentu, jer novorođenčad majki ovisnica o drogama pokazuje simptome odvikavanja.

Više od 10.000 djece s deformacijama ekstremiteta (fokomelija) i drugim patološkim znakovima, rođen od žena koje su uzimale talidomid tijekom trudnoće još su jedan tužan dokaz za transplacentalni prijenos lijeka.

Prijenos lijekova kroz placentarnu barijeru odvija se kroz sve gore navedene mehanizme, od kojih je pasivna difuzija od najveće važnosti. Nedisocirane i neionizirane tvari prolaze kroz placentu brzo, a ionizirane - teško. Olakšana difuzija je načelno moguća, ali nije dokazana za određene lijekove.

Brzina prijenosa također ovisi o veličini molekula, budući da je posteljica nepropusna za tvari s molekularnom težinom većom od 1000. To je zbog činjenice da promjer pora u posteljici ne prelazi 10 nm i stoga je samo nizak kroz njih prodiru tvari molekularne težine. Ova je barijera osobito važna za kratkotrajnu upotrebu određenih tvari, poput blokatora neuromuskularnih spojeva. Međutim, s produljenom uporabom, mnogi lijekovi mogu postupno prodrijeti u tijelo fetusa.

Konačno, proteini kao što je gama globulin mogu ući kroz pinocitozu.

Kervertne amonijeve baze, kao i mišićni relaksanti (dekametonit, sukcinilkolin) teško prodiru kroz placentu, zbog visokog stupnja ionizacije i niske topljivosti lipida.

Iz tijela fetusa lijekovi se izlučuju reverznom difuzijom kroz placentu i bubrežnom ekskrecijom u amnionska tekućina.

Stoga se sadržaj strane tvari u tijelu fetusa malo razlikuje od majčine. S obzirom na to da je vezanje lijekova na bjelančevine krvi fetusa ograničeno, njihova koncentracija je 10-30% niža nego u krvi majke. Međutim, lipofilni spojevi (tiopental) nakupljaju se u jetri i masnom tkivu fetusa.

Za razliku od drugih funkcija barijere, propusnost posteljice uvelike varira tijekom trudnoće, što je povezano s povećanjem potreba fetusa. Postoje dokazi o povećanju propusnosti prema kraju trudnoće. To je zbog promjena u strukturi graničnih membrana, uključujući nestanak citotrofoblasta i postupno stanjivanje sinciciotrofoblasta resica posteljice. Propusnost posteljice u drugoj polovici trudnoće ne povećava se na sve tvari unesene u majčino tijelo. Dakle, propusnost natrijevog bromida, tiroksina i oksacilina veća je ne na kraju, nego na početku trudnoće. Očigledno, ujednačena ili ograničena opskrba fetusa određenim brojem kemijske tvari ovisi ne samo o propusnosti placentarne barijere, već i o stupnju razvoja najvažnijih fetalnih sustava koji reguliraju njegove potrebe i procese homeostaze.

Zrela posteljica sadrži skup enzima koji kataliziraju metabolizam lijekova (CYP) i transportne proteine ​​(OCTNl/2, OCN3, OAT4, ENTl/2, P-gp). Enzimi se mogu proizvoditi tijekom trudnoće, stoga je potrebno uzeti u obzir metaboličke procese koji se odvijaju u placenti, kao i trajanje uzimanja lijekova pri odlučivanju može li fetus biti izložen tvari koja cirkulira u krvi djeteta. trudna žena.

Govoreći o ulozi histohematskih barijera u selektivnoj distribuciji lijekova u tijelu, potrebno je istaknuti još najmanje tri čimbenika koji utječu na taj proces. Prvo, ovisi o tome nalazi li se lijek u krvi u slobodnom ili vezanom za proteine ​​obliku. Za većinu histohematskih barijera, vezni oblik tvari je prepreka njihovom ulasku u odgovarajući organ ili tkivo. Dakle, sadržaj sulfonamida u cerebrospinalnoj tekućini korelira samo s dijelom koji je u krvi u slobodnom stanju. Slična je slika zabilježena za tiopental u proučavanju njegovog transporta kroz krvno-oftalmološku barijeru.

Drugo, neke biološki aktivne tvari sadržane u krvi i tkivima ili unesene izvana (histamin, kinini, acetilkolin, hijaluronidaza) u fiziološkim koncentracijama smanjuju zaštitne funkcije histohematskih barijera. Suprotan učinak imaju kateholamini, kalcijeve soli, vitamin P.

Treće, u patološkim stanjima tijela, histohematske barijere se često obnavljaju, s povećanjem ili smanjenjem njihove propusnosti. Upalni proces u membranama oka dovodi do oštrog slabljenja krvno-oftalmičke barijere. Pri proučavanju ulaska penicilina u cerebrospinalnu tekućinu kunića u kontroli i pokusu (eksperimentalni meningitis), njegov sadržaj je u potonjem slučaju bio 10-20 puta veći.

Stoga je teško zamisliti da će se čak i tvari slične strukture prema profilu raspodjele ponašati na sličan način. To je zbog činjenice da ovaj proces ovisi o brojnim čimbenicima: kemijskoj strukturi i fizikalno-kemijskim svojstvima lijekova, njihovoj interakciji s proteinima plazme, metabolizmu, afinitetu prema određenim tkivima, stanju histohematskih barijera.

I brojne druge skupine životinja, koje omogućuju prijenos materijala između cirkulacijskih sustava fetusa i majke;

U sisavaca posteljica se formira od embrionalnih ovoja fetusa (vilusa, koriona i mokraćne vrećice - alantoisa ( alantois)) koje tijesno priliježu uz stijenku maternice, tvore izraštaje (resice) koje strše u sluznicu i tako uspostavljaju tijesnu vezu između embrija i tijela majke, koja služi za ishranu i disanje embrija. Pupčana vrpca povezuje embrij s posteljicom.

Posteljica zajedno s ovojnicama fetusa (tzv posteljica) kod žena napušta genitalni trakt 5-60 minuta (ovisno o taktici porođaja) nakon rođenja djeteta.

Placentacija

Građa posteljice

Posteljica se najčešće stvara u sluznici stražnje stijenke maternice iz endometrija i citotrofoblasta. Slojevi posteljice (od maternice do fetusa - histološki):

1. Decidua - transformirani endometrij (sa decidualnim stanicama bogatim glikogenom),
2. Fibrinoid Rohr (Lantgansov sloj),
3. Trofoblast pokriva praznine i urasta u stijenke spiralnih arterija, sprječavajući njihovu kontrakciju,
4. Rupe pune krvi
5. Sincitiotrofoblast (multinuklearni simplast koji prekriva citotrofoblast),
6. Citotrofoblast (pojedinačne stanice koje stvaraju sincicij i luče BAS),
7. Stroma (vezivno tkivo koje sadrži krvne žile, Kashchenko-Hofbauerove stanice - makrofagi),
8. Amnion (na placenti sintetizira više amnionske tekućine, extraplacental - adsorbira).

Između fetalnog i majčinog dijela posteljice – bazalne decidue – nalaze se udubine ispunjene majčinom krvlju. Ovaj dio posteljice je decidualnim septama podijeljen na 15-20 zdjelastih prostora (kotiledona). Svaki kotiledon sadrži glavnu granu koja se sastoji od fetalnih umbilikalnih krvnih žila, koje se dalje granaju u mnoge korionske resice koje tvore površinu kotiledona (označeno kao Resice). Zbog placentarne barijere, krvotok majke i fetusa nije međusobno povezan. Materijali se izmjenjuju difuzijom, osmozom ili aktivnim transportom. Od 3. tjedna trudnoće, kada djetetovo srce počne kucati, fetus se opskrbljuje kisikom i hranjivim tvarima preko "posteljice". Do 12 tjedana trudnoće ova formacija nema jasnu strukturu, do 6 tjedana - nalazi se oko svega gestacijska vreća i naziva se korion, "placentacija" se odvija za 3-6 tjedana.

Funkcije

Formira se posteljica hematoplacentalna barijera, koji je morfološki predstavljen slojem fetalnih vaskularnih endotelnih stanica, njihovom bazalnom membranom, slojem rastresitog perikapilarnog vezivnog tkiva, bazalnom membranom trofoblasta, slojevima citotrofoblasta i sinciciotrofoblasta. Plovila fetusa, granajući se u posteljici do najmanjih kapilara, tvore (zajedno s potpornim tkivima) korionske resice, koje su uronjene u praznine ispunjene majčinom krvlju. Uzrokuje sljedeće funkcije posteljice.

izmjena plinova

Kisik iz majčine krvi ulazi u krv fetusa prema jednostavnim zakonima difuzije, ugljični dioksid se transportira u suprotnom smjeru.

Trofički i ekskretorni

Kroz placentu fetus prima vodu, elektrolite, hranjive tvari i minerali, vitamini; placenta također sudjeluje u uklanjanju metabolita (urea, kreatin, kreatinin) kroz aktivni i pasivni transport;

Hormonska

životinjska posteljica

U životinja postoji nekoliko vrsta posteljice. Marsupijali imaju nepotpunu posteljicu, što uzrokuje tako kratko razdoblje trudnoće (8-40 dana). Na

Proučavanje prijenosa antibiotika s majke na fetus, određivanje njihovog sadržaja u placenti, fetalnim organima i amnionskoj tekućini potrebno je za procjenu potencijalne toksičnosti ovih lijekova, mogućnosti njihove medicinsku upotrebu tijekom trudnoće.

Glavni put je jednostavna difuzija kroz placentu. Nastaje zbog razlike u koncentraciji lijeka u krvnom serumu majke i fetusa, a određuju ga isti čimbenici koji reguliraju difuziju lijekova kroz druge biološke membrane. To uključuje fiziološke karakteristike sustava "majka - placenta - fetus" i fizikalno-kemijska svojstva lijekova. Od fizioloških čimbenika važne su hemodinamske promjene u tijelu majke i fetusa, debljina i stupanj zrelosti posteljice te razina metaboličke aktivnosti posteljičnog tkiva.

Brzina difuzije kroz placentarnu barijeru izravno je proporcionalna gradijentu koncentracije tvari u sustavu "majka - fetus", veličini površine posteljice i obrnuto proporcionalna njezinoj debljini. Transplacentarno bolje difuziraju lijekovi male molekulske mase (kada je ona veća od 1000 ograničen je prijenos lijekova), dobro topljivi u lipidima, niskog stupnja ionizacije. Od velike je važnosti stupanj vezanja lijeka na proteine ​​krvi, jer samo slobodni (nevezani) dio lijeka difundira. Stoga antibiotici koji se slabo vežu na proteine ​​krvi, poput ampicilina (20% vezanja), bolje prolaze kroz placentu od lijekova s ​​visokim stupnjem vezanja, poput dikloksacilina (90% vezanja).

Na stupanj difuzije antibiotika kroz placentu utječe gestacijska dob. To je zbog progresivnog povećanja broja novonastalih korionskih resica, povećanja površine posteljične membrane, povećanja cirkulacije krvi s njezine obje strane i promjene njezine debljine. Na početku trudnoće membrana posteljice ima relativno veliku debljinu, koja se postupno smanjuje kako trudnoća napreduje. U posljednjem tromjesečju dolazi do izraženog smanjenja epitelnog sloja trofoblasta.

Značajnu ulogu ima i intenzitet majčinog krvotoka. Kao što znate, tijekom trudnoće protok krvi u maternici značajno se povećava. Ukupna površina poprečnog presjeka spiralnih arterija povećava se 30 puta. Perfuzijski tlak, koji osigurava izmjenu u interviloznom prostoru, raste s povećanjem gestacijske dobi, što pridonosi boljem transplacentalnom prijenosu lijekova, osobito pred kraj trudnoće.

Ovisnost stupnja difuzije kroz placentu o trajanju trudnoće zabilježena je za antibiotike gotovo svih skupina. Antibiotici skupine cefalosporina (cefazolin, cefotaksim, itd.) Prolaze u fetus u mnogo većim količinama u III tromjesečju trudnoće nego u I i II. Istraživanja provedena u pokusima na bijelim štakorima u ranom i kasni datumi trudnoće i u različita tromjesečja trudnoće u žena pokazalo je da se s povećanjem gestacijske dobi povećava stupanj prijenosa ceftazidima (cefalosporinski antibiotik treće generacije) na fetus. Isti podaci dobiveni su i za peniciline, aminoglikozide, makrolide. Istraživanje učinka antibiotika na fetus, provedeno na embrijima uzgojenim in vitro, kao iu uvjetima cijelog organizma, pokazalo je da oni nemaju teratogeni učinak. Međutim, neki antibiotici mogu imati embriotoksični učinak, koji se provodi izravno i neizravno. Dakle, aminoglikozidi oštećuju VIII par kranijalnih živaca, što dovodi do kršenja razvoja slušnog organa: oni također mogu imati nefrotoksični učinak. Tetraciklini se talože u koštanom tkivu, ometaju razvoj zubnog tkiva i rast fetusa; kloramfenikol može izazvati

aplastična anemija i takozvani "sivi sindrom" (cijanoza, gastrointestinalni poremećaji, povraćanje, zatajenje disanja, hipotermija, akutno oštećenje pluća). Neizravno, antibiotici mogu imati embriotoksični učinak smanjenjem kapaciteta majčine krvi za prijenos kisika, izazivanjem hipo- i hiperglikemije, smanjenjem propusnosti posteljice za vitamine i druge hranjive tvari, a također i kao posljedica poremećaja koji dovode do fetalne hipotrofije i usporavajući njegov razvoj.

Osjetljivost fetusa na antibakterijske lijekove različita je u različitim fazama embriogeneze. Tijekom trudnoće postoji 5 temeljno važnih razdoblja koja određuju osjetljivost embrija, fetusa i novorođenčeta na antibakterijske lijekove: 1. - prije oplodnje ili tijekom implantacije; 2. - postimplantacijsko razdoblje ili razdoblje organogeneze koje odgovara prvom tromjesečju trudnoće; 3. razdoblje razvoja fetusa, što odgovara drugom i trećem tromjesečju trudnoće; 4. razdoblje - porod; 5. - postporođajno razdoblje i dojenje.

Fetus je najosjetljiviji na antibiotike u postimplantacijskom razdoblju, tj. u prvom tromjesečju trudnoće, kada počinje diferencijacija embrija. U drugom i trećem tromjesečju rizik od oštećenja je manji, jer je u ovoj fazi razvoja većina organa i sustava fetusa već diferencirana i manje osjetljiva na štetne učinke lijekova. Pokazalo se da su embriji predimplantacijskog razdoblja razvoja manje osjetljivi na djelovanje antibiotika u usporedbi s embrijima razdoblja organogeneze i placentacije. Pod utjecajem tetraciklina i fusidina u tom razdoblju došlo je do povećanja postimplantacijske smrti, pojave fetalne hipotrofije i nerazvijenosti posteljice.

Ljekovite tvari, prema stupnju toksičnog učinka na fetus, podijeljene su u 5 kategorija (kategorije rizika za korištenje lijekova tijekom trudnoće razvila je Američka agencija za hranu i lijekove - FDA):
- kategorija A - bez fetalnog rizika, dokazana sigurnost za primjenu tijekom trudnoće;
- kategorija B - rizik za fetus nije utvrđen studijama na životinjama ili ljudima;
- kategorija C - fetalni rizik nije utvrđen odgovarajućim studijama na ljudima;
- kategorija D - postoji neka mogućnost fetalnog rizika. Moram daljni studiji droga;
- kategorija X - dokazani fetalni rizik. Primjena tijekom trudnoće je kontraindicirana.

Prema ovoj klasifikaciji svi antibiotici iz skupine penicilina, cefalosporini, eritromicin, azitromicin, metronidazol, meropenem, nitrofurani, kao i lijekovi protiv gljivica(nistatin, amfotericin B) pripadaju kategoriji B, tobramicin, amikacin, kanamicin, streptomicin - kategoriji D. Poznato je da aminoglikozidi mogu imati oto- i nefrotoksične učinke na fetus. Kada se koristi gentamicin i amikacin, ovaj učinak je rijedak (samo uz produljenu upotrebu velikih doza lijekova).

Kloramfenikol je klasificiran kao kategorija C, kao i trimetaprim, vankomicin i fluorokinoloni. Od antimikotika u istu kategoriju spada i griseofulvin. Tetraciklin je u kategoriji D.

Za racionalnu upotrebu antibakterijskih lijekova tijekom trudnoće, uzimajući u obzir nuspojave na majku, fetus i novorođenče antibiotici se dijele u 3 skupine. Grupa I uključuje antibiotike, čija je uporaba kontraindicirana tijekom trudnoće. Uključuje kloramfenikol, tetraciklin, trimetaprim, tj. tvari koje imaju embriotoksični učinak. Ista skupina uključuje fluorokinolone, kod kojih je eksperiment otkrio učinak na hrskavično tkivo zglobova. Međutim, njihov učinak na ljudski fetus malo je proučavan. Grupa II uključuje antibiotike koje treba oprezno primjenjivati ​​u trudnoći: aminoglikozide, sulfonamide (mogu izazvati žuticu), nitrofuran (mogu izazvati hemolizu), kao i niz antibakterijskih lijekova čiji učinak na fetus nije dobro razjašnjen. Pripravci ove skupine propisuju se trudnicama samo prema strogim indikacijama za ozbiljne bolesti, čiji su uzročnici otporni na druge antibiotike ili u slučajevima kada je liječenje neučinkovito. Grupa III uključuje lijekove koji nemaju embriotoksični učinak - peniciline, cefalosporine, eritromicin (baza). Ovi se antibiotici mogu smatrati lijekovima izbora u liječenju zarazna patologija kod trudnica.

U nastavku su navedeni podaci o prolasku kroz placentu i učinku na fetus antibiotika, koji se najčešće koriste u opstetričkoj praksi.

Penicilini

Stupanj prijenosa lijekova iz ove skupine kroz placentu od majke do fetusa određen je razinom vezanja na proteine ​​krvi. Benzilpenicilin, ampicilin, meticilin malo se vežu za proteine ​​krvi; nalaze se u krvi i tkivima fetusa u većoj koncentraciji od oksacilina i dikloksacilina, koji imaju visok stupanj vezanja.

Kada benzilpenicilin prolazi kroz placentu, njegova koncentracija kreće se od 10 do 50% razine u krvi majke. Iz krvi fetusa lijek brzo prodire u njegove organe i tkiva. Terapijska koncentracija antibiotika nalazi se u jetri, plućima i bubrezima fetusa. Na kraju trudnoće povećava se stupanj prijenosa benzilpenicilina kroz placentu.

Maksimalni sadržaj ampicilina u krvnom serumu fetusa određuje se 2 sata nakon intramuskularne injekcije i iznosi 20% koncentracije u krvi majke. Njegova količina u amnionska tekućina povećava se sporije nego u krvi majke i fetusa, ali se dulje zadržava u terapeutski aktivnoj koncentraciji. Pripravci penicilinske skupine nemaju teratogeni i embriotoksični učinak. Moguć je alergijski učinak na fetus.

Trenutno je od interesa prolazak kroz placentu takozvanih zaštićenih penicilina - kombinacija penicilina s klavulanskom kiselinom i sulbaktamom, koji se najčešće koriste za liječenje upalni procesi. Učinak ovih kombinacija na fetus još nije dovoljno istražen. Poznato je da ampicilin/sulbaktam brzo prolazi placentu u niskim koncentracijama. Pri primjeni ovog antibiotika zabilježeno je smanjenje razine estriola u krvnoj plazmi i njegovo izlučivanje urinom. Određivanje estriola u urinu koristi se kao test i u procjeni stanja fetoplacentarnog sustava. Smanjenje njegove razine može biti znak razvoja distres sindroma.

Amoksicilin/klavulanska kiselina, kao i sam amoksicilin, dobro prolaze kroz placentu i stvaraju visoke koncentracije u tkivima fetusa. Podaci o štetnom djelovanju ovog antibiotika i njegove kombinacije s klavulanskom kiselinom nisu dostupni. Međutim, zbog nepoznavanja ove problematike, nedostatka kontroliranih studija, ne preporučuje se primjena zaštićenih penicilina u prvom tromjesečju trudnoće; u II i III trimestru treba ih koristiti s oprezom.

Piperacilin također lako prolazi placentu: 30 minuta nakon davanja antibiotika majci, utvrđuje se u tkivima fetusa u terapeutski aktivnoj koncentraciji. Antibiotik također prelazi u amnionsku tekućinu, gdje njegova razina doseže minimalnu inhibitornu koncentraciju. Karbapenemi (imipenem, meropenem) imaju sposobnost nakupljanja u amnionskoj tekućini, a njihova koncentracija u njoj veća je od one u krvnom serumu majke za 47%. Ovu značajku treba uzeti u obzir pri ponovnoj primjeni antibiotika.

Cefalosporini

Antibiotici ove skupine također dobro prolaze placentarnu barijeru. Stupanj transplacentarnog prolaska cefalosporina uvelike je određen trajanjem trudnoće: u prvim je mjesecima nizak i raste prema kraju trudnoće. Ovaj se obrazac odnosi na cefalosporine različitih generacija. Tako je usporedba kinetike cefradina u I i III tromjesečju trudnoće nakon intravenske infuzije 2 g lijeka pokazala da je sadržaj antibiotika u tkivima fetusa, krvi pupkovine, fetalnim membranama i amnionskoj tekućini jednak. znatno veći u kasnijim fazama. Stupanj transplacentalnog prijelaza ceftazidima u žena u trećem tromjesečju povećava se gotovo 3 puta. Slični uzorci zabilježeni su za druge cefalosporine različitih generacija.

Kada se trudnicama daju terapijske doze cefalosporina u krvi fetusa, u amnionskoj tekućini stvara se koncentracija lijekova veća od minimalne inhibitorne za patogene. intrauterina infekcija. Eksperimentalni i klinički podaci ukazuju na odsutnost teratogenih i embriotoksičnih svojstava kod prvog i drugog cefalosporina, kao i kod nekih lijekova treće generacije.

Aminoglikozidi

Prijenos aminoglikozida kroz placentu i njihov učinak na fetus nije dovoljno istražen zbog ograničene primjene ovih lijekova tijekom trudnoće zbog mogućih toksičnih učinaka. Nekoliko studija ukazuje na dobar prodor ove skupine antibiotika kroz placentarnu barijeru; nakon uvođenja u trudnicu, koncentracija u krvi pupkovine doseže 30-50% razine u krvi majke. U placenti se aminoglikozidi također akumuliraju u značajnoj količini, približavajući se razini u krvi iz pupkovine. Gentamicin prolazi placentu u umjerenim koncentracijama. U amnionskoj tekućini pojavljuje se kasnije nego u krvi pupkovine, međutim, iu krvi fetusa iu amnionskoj tekućini, razina antibiotika kada se terapijske doze daju majci premašuje njegovu minimalnu inhibitornu koncentraciju za broj uzročnika infekcije. Ne preporučuje se njegova primjena tijekom trudnoće zbog opasnosti od ototoksičnosti. Netilmicin se razlikuje od ostalih antibiotika iz skupine aminoglikozida većim stupnjem kliničke sigurnosti i višim terapeutskim indeksom. U visokim koncentracijama prolazi placentu i stvara terapeutski aktivne koncentracije u krvi iz pupkovine i amnionskoj tekućini. Međutim, njegova sigurnost u trudnoći nije dovoljno istražena, pa se preporučuje njegova primjena s oprezom samo ako je prijeko potrebna, kao i ostalih aminoglikozida.

Od ostalih antibiotika iz skupine aminoglikozida, transplacentalni prolaz kanamicina relativno je dobro proučen; koncentracija antibiotika u krvi fetusa nakon njegove intramuskularne injekcije iznosi 50-70% razine u krvi majke. Sadržaj kanamicina u organima fetusa je nešto niži - 30-50%, u ograničenim količinama prodire u amnionsku tekućinu.

Značajan utjecaj na prolazak aminoglikozida kroz placentu ima gestacijska dob. Došlo je do smanjenja propusnosti placente za gentamicin u kasnoj trudnoći. Možda je to zbog niže koncentracije antibiotika u majčinoj krvi u tom razdoblju. Prijelaz drugih aminoglikozida povećava se s povećanjem gestacijske dobi. Studije provedene na životinjama, kao i podaci dobiveni u klinici, ukazuju na odsutnost teratogenog učinka antibiotika u ovoj skupini.

Primjena streptomicina i dihidrostreptomicina trudnicama može izazvati ototoksične učinke u novorođenčadi. Ostali aminoglikozidi rijetko uzrokuju oštećenje slušnog živca. Međutim, ti se lijekovi ne smiju koristiti tijekom trudnoće. Iznimka su teški zarazni procesi u nedostatku alternativna metoda liječenje; u takvoj situaciji propisuju se u kratkim tečajevima ili jednom dnevnom dozom.

kloramfenikol

Brzo prolazi placentarnu barijeru, koncentracija antibiotika u krvi fetusa doseže 30-70% razine u krvi majke. Kloramfenikol se ne smije koristiti tijekom trudnoće zbog potencijala da izazove ozbiljne komplikacije kod majke i toksične učinke na fetus. Novorođenčad žena koje su tijekom trudnoće liječene ovim lijekom može razviti takozvani "sivi sindrom". Sindrom je uzrokovan nesposobnošću jetre i bubrega novorođenčeta da metaboliziraju i eliminiraju antibiotik. Smrtnost s njim doseže 40%.

tetraciklini

Tetraciklini slobodno prolaze placentarnu barijeru, njihova koncentracija u krvi fetusa kreće se od 25-75% razine u krvi majke. Koncentracija antibiotika u amnionskoj tekućini ne prelazi 20-30% razine u krvi fetusa. Pripravci tetraciklinske skupine imaju izražen embriotoksični učinak, koji se očituje u kršenju razvoja kostura fetusa i zubnog tkiva. Mehanizam djelovanja tetraciklina na fetus povezan je s njegovim ometanjem sinteze proteina, interakcijom s kalcijem i drugim kationima koji su uključeni u proces mineralizacije kostiju kostura. Moguća točka primjene utjecaja tetraciklina su mitohondriji stanica uključenih u te procese. Učinak tetraciklina na rast kostura počinje se manifestirati u drugom tromjesečju trudnoće, kada se pojavljuju centri okoštavanja. Zbog teške embriotoksičnosti, tetraciklini se ne preporučuju tijekom trudnoće.

Makrolidi

Antibiotici ove skupine prolaze kroz placentarnu barijeru, ali je njihova razina u fetalnoj krvi niska, kao iu amnionskoj tekućini. Makrolidi nemaju negativan učinak na majku i fetus. Lijekovi se preporučuju za upotrebu tijekom trudnoće (s alergijama na peniciline i cefalosporine) za liječenje gnojno-upalnih procesa.

Što se tiče eritromicina, nema podataka o povećanju učestalosti kongenitalnih malformacija fetusa nakon njegove primjene. Antibiotik prolazi placentu u niskim koncentracijama. Tijekom trudnoće primjena eritromicin-estolata je kontraindicirana.

Azitromicin se široko koristi za liječenje klamidijske infekcije. Dugo se nije preporučalo koristiti tijekom trudnoće zbog nedostatka podataka o djelovanju antibiotika na fetus. Nedavno su provedena istraživanja koja pokazuju odsutnost nuspojava. Dobiveni su i podaci o mogućnosti njegove primjene za liječenje klamidijske infekcije u trudnica.

Učinak drugih makrolida na fetus (klaritromicin, spiramicin, roksitromicin, josamicin) nije praktički ispitan, zbog čega se ne preporučuje njihova primjena tijekom trudnoće.

Od glikopeptida, vankomicin prolazi placentu u relativno visokim koncentracijama. Postoje izvješća o gubitku sluha u novorođenčadi kada je majka liječena vankomicinom. U prvom tromjesečju trudnoće uporaba ovog antibiotika je zabranjena, u II i III trimestru treba ga koristiti s oprezom (iz zdravstvenih razloga).

Metronidazol. Lijek brzo prolazi placentu i stvara koncentracije u krvi fetusa koje se približavaju razini u krvi majke. U amnionskoj tekućini njegov sadržaj je također relativno visok (50-75% razine u krvi fetusa). Nema izvješća o štetnim učincima metronidazola na fetus, međutim, zbog dostupnih podataka o kancerogenom učinku na glodavce i mutagenosti na bakterije, opstetričari se suzdržavaju od oralne i parenteralne primjene lijeka tijekom trudnoće (osobito u prvom tromjesečju).

Klindamicin i linkomicin dobro prodiru kroz placentu do fetusa kada se daju ženama u prvoj polovici trudnoće i na kraju. Istovremeno, veća koncentracija lijeka stvara se u organima fetusa - jetri, bubrezima, plućima, nego u krvi fetusa. Međutim, podaci o učinku lijekova na fetus su nedostatni, zbog čega se tijekom trudnoće koriste s oprezom.

Sulfonamidi također lako prodiru u placentu, prelaze u krv i tkiva fetusa, u amnionsku tekućinu. Izravni toksični učinak lijekova ove skupine na fetus nije utvrđen. Međutim, sulfonamidi se natječu s bilirubinom za vezno mjesto s proteinima, zbog čega se može povećati razina slobodnog bilirubina u krvnom serumu novorođenčeta, a time i rizik od razvoja žutice.

Fluorokinoloni prolaze placentu u visokim koncentracijama. Nemaju niti teratogen niti embriotoksični učinak. Njihovo mutageno djelovanje također nije utvrđeno. Postoje eksperimentalni podaci o negativnom učinku fluorokinolona na rast i razvoj hrskavičnog tkiva u nezrelih životinja. Sličan učinak na tkivo hrskavice kod ljudi nije zabilježen, međutim, zbog nedovoljne studije o učinku fluorokinolona na fetus, ne preporučuje se uporaba ovih lijekova tijekom trudnoće i dojenja.