KLASIFIKACIJA NASLJEDNIH BOLESTI

U svim slučajevima, govoreći o nasljednim bolestima, mislimo na kršenje strukture DNA u stanicama (jer je glavni uzrok kršenje strukture DNA u zametnoj stanici). Ovisno o opsegu ove povrede, postoje:

- MONOGENE nasljedne bolesti (do 1500 jedinica) - bolesti uzrokovane kršenjem aktivnosti i oštećenjem jednog specifičnog gena (mutacije gena).

- KROMOSOMSKE bolesti (do 500 jedinica) - bolesti uzrokovane poremećajem strukture pojedinih kromosoma ili poremećajem normalnog broja kromosoma u stanici (kromosomske aberacije).

- POLIGENE bolesti - bolesti uzrokovane prisutnošću neispravne kombinacije gena u tijelu, od kojih je svaki zasebno uzet u biti normalan, ali njihova kombinacija funkcionira normalno u određenim uvjetima postojanja koji ne nameću povećane zahtjeve za tijelo. Kada se promijene uvjeti egzistencije, ako je potrebno intenzivnije funkcioniranje, ova kombinacija gena se pokazuje neodrživom za adekvatno obavljanje funkcija, s tim u vezi ponekad se ova skupina bolesti naziva MULTIFAKTORSKE (MULTIFAKTORSKE) BOLESTI. Time je naglašena ovisnost pojave ovih bolesti o djelovanju čimbenika okoliša. Jedan od teorijskih koncepata koji pokušava objasniti mehanizam razvoja ovih bolesti uključuje kršenje mehanizama regulacije rada gena. Ove bolesti uključuju hipertonična bolest, ateroskleroza, onkološke bolesti, reumatizam, dijabetes, psorijaza, shizofrenija.

MONOGENE NASLJEDNE BOLESTI: lokalizacija defekta u određenom genu predodređuje specifičan biokemijski defekt u funkcionalnom proteinu. Fenotipski, posljedice ovih poremećaja mogu se manifestirati u obliku:

– kršenja metabolizam(molekularne bolesti);

- kršenja fizioloških funkcija (sljepoća za boje, zgrušavanje krvi);

- kršenje morfogeneze (ahondroplazija).

Ova skupina bolesti najbrojnija je po broju nozoloških oblika. Trenutno je poznato više od tisuću i pol bolesti i sindroma. Međutim, među ukupnošću bolesti uzrokovanih nasljednom patologijom, njihov postotak nije tako visok.

Priroda i vjerojatnost prijenosa ovih bolesti s generacije na generaciju može se prosuditi na temelju dva stajališta:

1) sposobnost jedinki zahvaćenih ovom bolešću da se razmnožavaju. Ako je smanjen i pojava potomstva je malo vjerojatna, tada se najčešće ova bolest javlja sporadično kao novonastala mutacija. Primjer je bolest - ahondroplazija. 90% se javlja zbog sporadičnih mutacija. Teški oblici hemofilije sprječavaju osobu da dođe u generativnu dob, a njihova pojava može biti i sporadična. Godišnje se u Engleskoj primijeti do 30 novih slučajeva hemofilije koji se sporadično pojavljuju.

2) budući da je kod monogenih nasljednih bolesti riječ o prijenosu s koljena na koljeno samo jednog svojstva, onda se na njih mogu primijeniti zakoni klasične genetike. U tom smislu razlikuju se sljedeće vrste i mehanizmi prijenosa nasljednih monogenih bolesti:

- AUTOSOMO DOMINANTNI način nasljeđivanja. S ovom vrstom nasljeđivanja bolesti, učinak mutantnog gena se gotovo uvijek očituje. Bolesne djevojčice i dječaci rađaju se jednakom učestalošću. Stupanj manifestacija može biti različit od prirode penetracije gena, homo- ili heterozigotnosti. Ove bolesti su češće povezane s kršenjem formiranja strukturnih proteina, ali ponekad i nekim drugim (Marfanov sindrom, nesavršena desmogeneza, eliptocitoza, itd.).

- AUTOSOMO RECESIVNO nasljeđivanje. Učinak mutantnog gena očituje se u homozigotnom stanju. Ova vrsta nasljeđivanja prenosi bolesti uzrokovane nedostacima enzimskih proteina - enzimopatije (fenilketonurija i dr.).

- RECESIVNO NASLJEĐIVANJE vezano za X kromosom. Djelovanje mutantnog gena očituje se samo s XY skupom, t.j. samo kod dječaka. Bolest se, naravno, može razviti u situaciji XX, ali pod uvjetom da postoji homozigotnost za ovu patološku osobinu ili s kariotipom 45X. Oba slučaja su više kazuistika nego regularnost. Izuzetno su rijetki. Brojne hemofilije i neke vrste mišićnih distrofija nasljeđuju se ovim tipom.

- DOMINANTNO NASLJEĐIVANJE vezano za X kromosom. Dominantni patološki gen očituje se u bilo kojoj varijanti skupa spolnih kromosoma: XX, XY, XO. Manifestacije ne ovise o spolu, ali su teže kod dječaka. U bolesnog oca svi su sinovi zdravi, sve kćeri bolesne. Od majke, patološki gen se prenosi na polovicu kćeri i sinova. Specifična patologija: fosfat-dijabetes, vitamin D-rezistentni rahitis.

Nasljedstvo zbog spolni kromosomi može se provesti:

a) kroz homologna područja X- i Y-kromosoma podjednako kod različitih spolova. Xeroderma pigmentosum, spastična paraplegija se nasljeđuju;

b) galandričko nasljeđivanje (preko nehomologne regije Y kromosoma). Bolesti se prenose s oca na sinove - dlakavost ušiju, opne između prstiju;

c) kroz nehomolognu regiju kromosoma X. Nasljeđuju se bolesti koje su za žene recesivne, a za muškarce dominantne (zbog homozigotnosti) - hemofilija, daltonizam, ihtioza;

d) nasljeđivanje putem plazmogena (geni citoplazme jajne stanice), npr. Leberov sindrom (atrofija vidnog živca).

Po fenotipski Manifestacije monogenih nasljednih bolesti mogu biti posljedica kršenja različitih funkcionalnih proteina:

- enzimopatije (bolesti metabolizma) - insuficijencija pojedinih enzima. Primarni defekt je dešifriran kod 150 enzimopatija. Takvi nedostaci su identificirani u metaboličkim putovima svih klasa tvari:

- poremećaji metabolizma ugljikohidrata: galaktozemija, glikogenoze, mukopolisaharidoze;

- poremećaji metabolizma lipida: sfingolipidoze, hiperlipoproteinemija;

- nasljedni defekti u metabolizmu aminokiselina. Popis ovih poremećaja približava se broju od 60, i iako svaki od nedostataka nije tako čest (1:20 000; 1:100 000), ukupno čine značajan sloj nasljedne patologije;

- nasljedni nedostaci u metabolizmu vitamina;

- nasljedni defekti u metabolizmu purina i pirimidina;

- sindromi malapsorpcije;

- nasljedni defekti u strukturi proteina. Oni dovode do kršenja formiranja pojedinih tkiva: kost - osteogeneza, osteodisplazija; stvaranje histološki nezrelih struktura tkiva (bubrezi);

- nasljedni defekti u stvaranju imunoloških proteina, tj. genetski uvjetovane imunodeficijencije. Najteže varijante - agamaglobulinemija - potpuni gubitak humoralnih obrambenih mehanizama uz pomoć protutijela. Uz aplaziju timusa - gubitak stanične imunosti. Najteže varijante su kombinirani gubitak ova dva mehanizma specifične zaštite genetske postojanosti organizma. Ista skupina patoloških stanja uključuje i defekte u sustavu komplementa;

– nasljedne bolesti uzrokovane poremećenom sintezom transportnih proteina. To su, prije svega, kršenja stvaranja hemoglobina, točnije, stvaranje hemoglobina s patološkom strukturom. Primjer anemije srpastih stanica, u kojoj je glutaminska kiselina zamijenjena valinom, postao je klasičan. Postoji niz hemoglobinopatija - stanja u kojima je poremećen transport kisika. Ali transport drugih spojeva također može biti poremećen - Wilsonova bolest (oslabljen transport bakra) itd.;

- nasljedna patologija sustava koagulacije krvi. Nedostatak antihemofilnog globulina - faktora VIII dovodi do razvoja hemofilije A, u slučaju kršenja tromboplastične komponente - faktora IX, javlja se hemofilija B. Poznat je i niz nasljednih poremećaja zgrušavanja krvi;

- kršenje transporta tvari kroz stanične membrane - defekti u transportu transmembranskih proteina. Uz patologiju ove skupine funkcionalnih proteina povezani su poremećaji u prijenosu iona, spojeva niske molekularne težine kroz membrane stanica nefrona i crijevnih stanica. Na primjer, malapsorpcija glukoze ili galaktoze, ozbiljne posljedice za tijelo može imati kvarove natrij-kalijeve pumpe. Povreda transporta aminokiseline cistina u bubrezima (kršenje mehanizma reapsorpcije) dovodi do razvoja nefrolitijaze - nefrolitijaze s stvaranjem cistinskih kamenaca zbog niske topljivosti ove aminokiseline u vodenoj fazi.

Bubrežni dijabetes - bubrežna glukozurija povezana je s kršenjem njegove reapsorpcije, tj. transcelularni transport u unutarnju okolinu tijela. Prilično uobičajena patologija - cistična fibroza - (naravno, u usporedbi s drugim nasljednim bolestima) također je vjerojatno kršenje transmembranskog transporta i egzokrine funkcije žlijezda sluznice.

Ova skupina također treba uključiti niz drugih vrsta poremećaja sinteze različitih funkcionalnih proteina: poremećaja sinteze peptidnih hormona, poremećaja sinteze receptorskih proteina itd.

KROMOSOMSKE BOLESTI

Kvantitativne promjene kromosomske garniture mogu se svesti na višestruke promjene kromosomske garniture: triploidija, tetraploidija itd. Takve varijante mutacija su izuzetno rijetke, nisu održive i završavaju pobačajem rani stadiji razvoj embrija.

Moguće su promjene u broju kromosoma u parovima: nulozomija - odsutnost jednog para (nije održiv), monosomija - odsutnost jednog kromosoma iz para, trisomija - pojava jednog dodatnog kromosoma u paru, polisomija - broj kromosoma u paru je veći od 3.

Promjene u broju kromosoma u parovima imaju različitu razinu održivosti:

- kršenja broja kromosoma od 1 do 12 parova su smrtonosna;

- anomalije od 13 do 18 parova su subletalne;

- u nekim slučajevima, održive anomalije na razini 21 para i spolnih kromosoma.

Priroda budno čuva genetsku čistoću populacije:

- smatra se da barem polovica začeća ne završi rođenjem djeteta. U prva dva tjedna (u stadiju blastociste) ugine do 40% oplodnji. Nisu dijagnosticirani;

– istraživanje kariotipova spontanih pobačaja pokazuje da u prosjeku do 50% njih ima kromosomske abnormalnosti (do 69% u rani datumi). Primjerice, samo 1/3 trisomija od 21 para kromosoma završava rođenjem djeteta, a 2/3 spontanim pobačajem.

- u 100% spontanih pobačaja 50% su trisomije, 25% poliploidije, 20% monosomije (po X), 5% ostale anomalije.

Strukturne promjene kromosoma (delecije, translokacije, inverzije itd.), Bez obzira koje su vrste, uzrokuju kršenje razvoja organizma, zbog nedostatka ili viška nasljednih informacija.

Strukturalni ili numerički poremećaji za jedan ili drugi par kromosoma mogu se identificirati različitim kliničkim manifestacijama. Istodobno, budući da u tim situacijama govorimo o kršenju reprodukcije genetskih informacija ne jednog gena, već potpuno neodređenog velikog broja gena s širokim spektrom genetskih informacija, klinika kromosomskih bolesti karakterizira mnoštvom i raznolikošću kršenja najrazličitijih planova: biokemijskih, fizioloških, morfoloških, kršenja razvoja i strukture cijelih organa i sustava. U većini slučajeva, čak i kad su rođene žive, bebe s kromosomskim greškama nisu održive, jer. obično imaju genetske nedostatke imunološki sustav, mehanizmi održavanja homeostaze itd. Jedno dijete ima najmanje 20 urođenih anomalija.

Nešto bolje stvari stoje u mozaičnim oblicima nasljednih bolesti, kod kojih se u populaciji somatskih stanica osim patoloških kariotipa nalaze i stanice s normalnim kariotipom.

Sasvim drugačije nego kod monogenih nasljednih bolesti, situacija je s mogućnošću prijenosa kromosomskih bolesti nasljeđem. Smatra se da se u velikoj većini slučajeva kromosomske bolesti javljaju sporadično, a samo 3-5% kromosomskih bolesti nasljeđuje se od roditelja. Taj postotak je veći kada su u pitanju male strukturne promjene kromosoma (translokacije). U sporadičnim slučajevima, dob roditelja igra ulogu u pojavi niza kromosomskih aberacija. Na primjer, učestalost Downove bolesti značajno raste s dobi majke (rizik od pojave takve djece posebno je velik u žena starijih od 40 godina).

Mogućnost prijenosa kromosomske aberacije (kromosomske nasljedne bolesti) određena je sposobnošću reproduktivne funkcije ovog pacijenta s ovom patologijom:

- Downova bolest - reproduktivna funkcija je očuvana kod žena, muškarci su sterilni;

- monosomija na X kromosomu - žena je sterilna;

- Klinefelterova bolest - muškarac je sterilan (XXY kariotip i druge varijante s povećanim sadržajem X). Međutim, reproduktivna funkcija u žena s trisomijom X može se očuvati.

Reproduktivna funkcija je očuvana u osoba s uravnoteženim translokacijama pojedinih kromosoma, kod kojih ovaj poremećaj nije fenotipski izražen. Pojava djeteta s Downovom bolešću kod mladih roditelja može biti povezana s prisutnošću uravnotežene translokacije na 21. kromosomu kod jednog od njih.

Ukupan broj kromosomskih bolesti i sindroma približava se 500. Njihova je učestalost različita, primjerice za Downovu bolest je 1 na 700 - 800 poroda.

Downova bolest (trisomija 21 para kromosoma). Poremećaj se češće (u 80%) razvija tijekom prve miotičke diobe, češće u majke, s godinama je sve češći. Uz to, porastu obolijevanja pridonose čimbenici urbanizacije, infekcije, toksoplazmoza, endokrine bolesti, psihičke traume. Nakon što je žena rodila svoje prvo dijete s Downovom bolešću, naknadna rođenja nepoželjno, jer vjerojatnost da ćete imati bolesno dijete značajno se povećava.

Klinički simptomi manifestiraju se u obliku tipičnih anomalija strukture, srčanih mana, krvnih žila, dermatoglifa - umjesto tri fleksione trake, na dlanu se nalaze dva duboka poprečna nabora. Mentalni poremećaji do razine idiotizma. Izuzetno je teško naučiti vještine ručnog servisiranja, primjerice, gotovo je nemoguće naučiti vezati vezice.

Trisomija 22. para. Čini se da dodatni kromosom koji se nalazi u blizini, malog volumena, teško može ometati život. Ali to uopće nije tako. Ukupno je opisano nekoliko desetaka slučajeva trisomije 22. Smatra se da je njihova moguća učestalost 1:50 000 rođenih. Međutim, kod spontanih pobačaja trisomija 22 je do 10% (vrlo veliki postotak).

Kromosomske bolesti uzrokovane abnormalnosti spolnih kromosoma, također se javljaju s visokom učestalošću, oko 1,6 na 1000 rođenih. Najčešće anomalije spolnih kromosoma su: X-polisomija u nedostatku Y-kromosoma.

Najčešća varijanta je trisomija X; ne vrijedi govoriti o drugim opcijama, jer. na primjer, trisomija X 1998. u Rusiji srela se samo 31 puta.

Većina žena sa trisomija X postoji normalan fizički i psihički status, dovoljna plodnost, nema odstupanja u spolnom razvoju. Odstupanja se utvrđuju pomnim pregledom, inteligencija im je često očuvana, ali može biti na donjoj granici norme, ali kod njih je češća shizofrenija.

Tetra- i penta-X-somija. Plodnost se također može očuvati, ali učestalost nastanka raznih strukturnih poremećaja, devijacija genitalnog područja i dr. raste.

KLEINFELTEROV SINDROM: ovdje je potrebno razlikovati dvije skupine koje se razlikuju po manifestacijama oblika: XX i veći broj X-kromosoma s jednim Y i X s jednim X-kromosomom, YU i veći broj Y-kromosoma.

XXY-set: dječaci, budući da je formiranje muškog spola određeno prisutnošću Y kromosoma (učestalost 1,5 na 1000 rođenih dječaka). Genetska neravnoteža uzrokovana viškom X kromosoma manifestira se tijekom puberteta i dovodi do nerazvijenosti muškog genitalnog područja. Hipogonadizam se očituje kao nerazvijenost sekundarnih spolnih karakteristika (s visokim rastom ženski tip struktura skeleta, ginekomastija, nepotpuna dlakavost lica, pazuha, područje vanjskih genitalija), te kod neplodnosti, oligospermije, azoospermije.

S povećanjem broja X kromosoma povećava se težina poremećaja, a može se razviti i mentalna retardacija.

HUU-kit(učestalost 1 na 1000 dječaka). Otkrivaju se, u pravilu, slučajno, budući da se radi o muškarcima normalnog tjelesnog, psihičkog i intelektualnog razvoja, s očuvanom sposobnošću reprodukcije, iako žene koje s njima zatrudne imaju veći postotak intrauterine smrti.

Dosta zanimljiva činjenica da je u kontingentu počinitelja učestalost takvog kariotipa (eksces Y) mnogo češća, tj. moramo govoriti o genetski uvjetovanim devijacijama u društvenom ponašanju.

X-monosomija: frekvencija 0,7:1000. Monosomija X je najčešći uzrok skupine nasljednih bolesti kod kojih dolazi do spolne nerazvijenosti žene. Kod ove skupine bolesnika mozaici su vrlo česti, nemozaična monosomija X javlja se 0,1:1000. Glavna manifestacija monosomije X je sindrom Shereshevsky-Turner, koju karakteriziraju tri skupine odstupanja:

- hipogonadizam i nerazvijenost spolnih karakteristika;

- kongenitalne somatske malformacije;

- nizak rast.

Najizraženiji i najčešći poremećaji seksualne sfere:

- odsutnost jajnika;

- hipoplazija maternice i jajovoda;

- primarna amenoreja;

- u razvoju mliječne žlijezde;

- neplodnost.

Potpune trisomije autosoma: samo u nekim slučajevima rađaju se žive bebe, ali mnoštvo kršenja dovodi do njihove smrti već u prvim godinama života. U slučajevima mozaicizma, životni vijek se može značajno produžiti.

Djelomična trisomija i autosomna monosomija poznate su kao specifični nasljedni sindromi. Također ih karakterizira polimorfizam poremećaja, iako je moguće razlikovati određene skupine znakova koji prevladavaju u kršenju strukture specifičnih kromosoma.

OPĆA PITANJA PATOGENEZE KROMOSOMSKIH BOLESTI

Priroda i težina manifestacije kromosomskih bolesti ovise o:

- o vrsti anomalije: kvantitativno ili strukturno kršenje. Naravno, kvantitativna kršenja javljaju se s većim manifestacijama i težim;

- od kromosoma: što je veći kromosom (što je manji njegov serijski broj), to su kršenja teža. Najlakše dolazi do poremećaja na razini spolnih kromosoma, vjerojatno zato što Y kromosom nema veliku zalihu genetskih informacija, a jedan od X kromosoma obično je inaktiviran.

Zajedničko za sve kromosomske bolesti su:

- kraniofacijalne dismorfije;

- kongenitalne malformacije unutarnjih i vanjskih organa;

- spor rast i razvoj;

- mentalna retardacija, demencija;

- kršenje funkcija živčanog i endokrinog sustava.

Međutim, kao što je već spomenuto:

- oštećenje autosoma teže je od oštećenja spolnih kromosoma;

- slučajevi mozaicizma odvijaju se lakše nego čisti slučajevi aberacija na jednom ili drugom kromosomu.

Fenotipski, manifestacija kromosomskih aberacija, t.j. formiranje kliničkog sindroma ovisi o mnogim čimbenicima:

- od genotipa organizma;

- od individualne uključenosti u aberaciju jednog ili drugog kromosoma ili jednog ili drugog mjesta;

- o vrsti aberacije;

- o veličini povrede (manjak ili višak);

- o stupnju mozaičnosti u aberantnim stanicama i nizu drugih čimbenika.

MULTIFAKTORIJALNE NASLJEDNE BOLESTI

Neispravnost kombinacije gena (s prilično normalnim nego patološkim stanjem svakog od njih) očituje se u interakciji s vanjskim okruženjem. Pritom, ne samo u svakom slučaju pojedine bolesti, nego iu odnosu na svakog bolesnika, potrebno je utvrditi relativnu ulogu genetskog stanja bolesnika i okolišnih čimbenika.

Definitivno se može tvrditi da nema fatalne neizbježnosti nastanka poligenskih nasljednih bolesti, ali je vjerojatnost njihove pojave velika, posebice uz nepovoljnu kombinaciju okolišnih čimbenika.

Multifaktorske (multifaktorijalne) nasljedne bolesti čine do 90% kroničnih nezaraznih bolesti različitih sustava i organa čovjeka. Međutim, naše je znanje o specifičnim interakcijama pojedinih gena s čimbenicima okoliša još uvijek vrlo ograničeno. Istine radi, treba napomenuti da genetika dosad nije dala dostojan doprinos u prevenciji ovih bolesti.

Jedan od čimbenika koji otežava specifičan rad s ovom skupinom bolesnika je velika raznolikost manifestacija ovih bolesti u smislu težine i kliničkih znakova. U skupini takvih pacijenata nalaze se nasljedne, ali ne bolesne osobe s subkliničkim oblicima manifestacija (gotovo zdravi) do izraženih kliničkih oblika, kao i njihov razvoj i pojava pod jednakim uvjetima okoline mogu se razlikovati.

Još uvijek se razvijaju utemeljeni znanstveni pristupi prevenciji ove skupine bolesti: utvrđivanje objektivnih čimbenika predispozicije; određivanje koeficijenta nasljeđivanja; definicija fenotipske depresije (raznolikost) itd. Na primjer, rizik od shizofrenije je: u slučaju bolesti jednog roditelja - 10%, ako su oba roditelja bolesna 40%, za braću i sestre u sporadičnim slučajevima - 12,5 - 20%.

Posebno je zanimljiv dio genetike koji proučava NASLJEDNE PATOLOŠKE REAKCIJE NA VANJSKE ČIMBENIKE. Pedesetih godina prošlog stoljeća nasljedne patološke reakcije na određene lijekovi a izdvojena je grana genetike pod nazivom FARMAKOGENETIKA, koja u biti predstavlja dio EKOGENETIKE. Činjenica je da se vanjska okolina neprestano nadopunjuje novim i novim čimbenicima s kojima osoba nije bila u interakciji u procesu evolucije, a ako je neki gen prethodno bio raspoređen u populaciji zbog svojih određenih prednosti u tim uvjetima okoline, onda u novim, promijenjenim uvjetima, može izazvati patološku reakciju.

FARMAKOGENETIKA proučava važnost nasljeđa u odgovoru organizma na lijekove. Farmakogenetski podaci su potrebni za razumijevanje tolerancije (neodgovor) i preosjetljivost tijela pojedinih bolesnika na razne lijekove. Ista standardna doza primijenjena različitim pacijentima nakon određenog vremena nalazi se u plazmi:

- u nekima u koncentracijama ispod optimalnih;

- u drugima u pretpostavljenom optimalnom;

- u trećem u toksičnom.

To se objašnjava činjenicom da sudbina lijeka u organizmu ovisi o aktivnosti raznih enzima i ukupnosti metaboličkih reakcija, genetski uvjetovanih, a to određuje njihovu brzinu apsorpcije, metabolizam, distribuciju, izlučivanje itd. Za praksu je važno znati mogućnost patoloških reakcija kao odgovor na lijekove. Popis takvih genetskih defekata i njihovih manifestacija trenutno je prilično opsežan:

- insuficijencija G-6-fosfat dehidrogenaze (primakvin, sulfonamidi) - hemoliza eritrocita;

- abnormalnost kolinesteraze (mišićni relaksanti - ditilin) ​​- respiratorni arest do jednog sata u bolesnika u postoperativnom razdoblju;

- maligna hipertermija (inhalacijski anestetici - halotan, etil eter) - hipertermija do 44°, u 2/3 slučajeva - smrt.

Općenito, ova skupina pacijenata normalnim uvjetima postojanje je normalno zdravi ljudi.

U bolesnika s određenim nasljednim bolestima dolazi do određenih promjena u odgovoru organizma na lijekove. Štoviše, mogu imati izopačenu reakciju. Na primjer, s gihtom, uzimanje etanola, diuretika, salicilata oštro pogoršava bolest. U nasljednim sindromima s hiperbilirubinemijom, uporaba estrogena, na primjer, kao dio oralnih kontraceptiva, može uzrokovati razvoj formirane kliničke slike žutice. S nesavršenom osteogenezom, ditilin, halotan itd. izazvati povećanje temperature.

Što se tiče pitanja ekogenetike, treba reći da:

- onečišćenje atmosfere industrijskom prašinom, kemijske tvari utječe na rad niza enzima i bioaktivnih tvari;

- neki aditivi u hrani, a ponekad i prirodna hrana (laktoza, proteini žitarica) s nasljednim nedostatkom uzrokuju stvaranje niza kliničkih manifestacija. Moguća reakcija na boje i konzervanse.

PREVENCIJA, DIJAGNOSTIKA I LIJEČENJE NASLJEDNIH BOLESTI

Prevencija nasljednih bolesti treba provoditi sveobuhvatno iu nekoliko smjerova:

– poboljšanje vanjskog okoliša i smanjenje utjecaja mutagenih čimbenika. Ovdje treba uzeti u obzir čimbenike proizvodnje, i lijekove, i aditive u hrani (boje, konzervanse), i upotrebu kemijskih spojeva u kućanstvu (etanol, nikotin, toksini), i prevenciju zaraznih (osobito virusnih) bolesti;

- liječenje vlastitog tijela. Povećanje otpornosti na čimbenike okoline, otvrdnjavanje, Tjelesna kultura, Uravnotežena prehrana;

- prekid trudnoće u ranim fazama razvoja pri utvrđivanju nasljedne patologije tijekom intrauterine dijagnoze (prenatalna dijagnoza).

Prema indikacijama, moguće je izvršiti manipulacije amniocentezom, počevši od 12-16 tjedana trudnoće i dobivanjem do 10-12 ml amnionske tekućine. Može se podvrgnuti biokemijskoj analizi iu njemu se može otkriti povećanje broja b / x supstrata, može se provesti uzgoj stanica i studija kariotipa (na primjer, kod trudnica starijih od 35 godina);

- sve treba učiniti na vrijeme, uklj. i imati djecu bez odgađanja ovog postupka za kasniji datum.

Dijagnostika nasljednih bolesti

1) Klinički i genealoški pregled. Detaljan klinički pregled pacijenta i utvrđivanje obilježja njegovog pedigrea.

2) Citološka pretraga kariotipova. Ako se sumnja na mozaicizam, potrebno je ispitati različita tkiva.

3) Biokemijske dijagnostičke metode.

4) Imunogenetske dijagnostičke metode i niz drugih.

Metode probirne (screening) dijagnostike. Mogućnosti metoda su velike. Postoje razni brzi testovi koji vam omogućuju postavljanje dijagnoze. Ali postavlja se pitanje svrsishodnosti provođenja univerzalne i za sve moguće bolesti detekcije. Sada se vjeruje da bi probir trebao biti ograničen na određene skupine bolesti:

kada odgođeni početak liječenja dovodi do teške posljedice(fenilketonurija);

- kada se bolest javlja relativno često (najmanje 1 slučaj na 50 000);

kada se bolest može spriječiti ili liječiti.

Liječenje nasljednih bolesti

1) Simptomatsko liječenje:

– kirurški – otklanjanje urođenih mana;

– rekonstruktivna kirurgija;

- mukolitici u cističnoj fibrozi;

- transfuzija krvi za hemolitičku anemiju.

2) Patogenetski tretman:

- korekcija metabolizma: ograničenje ili isključivanje iz hrane tvari ili čimbenika okoliša;

- pročišćavanje tijela od proizvoda nastalog tijekom aktivnosti patogene veze (izlučivanje, plazmafereza, itd.);

– metabolička inhibicija;

– povrat novca za proizvod;

Primjer s fenilketonurijom. Treba imati na umu da do odrasle dobi, osjetljivost živčani sustav na produkte razgradnje fenilalanina značajno se smanjuje, a dijetna ograničenja se mogu smanjiti ili poništiti.

– liječenje genskim produktima, tj. naknada za ono što nije napravljeno; nadomjestak enzima; transplantacija organa (timusna žlijezda, gušterača, itd.).

3) Prilagodba okolini kao metoda liječenja – eliminacija čimbenika rizika iz naše okoline.

Predavanje #6

Upala kao tipičan patološki proces.
Uzroci i okidači upale.
Fizikalno-kemijski procesi u žarištu upale.
Biološki značaj upale

Pojam upale bio je poznat već starim liječnicima. Pojam inflammatio - upala nastao je u Stari Rim. Znakove, vanjske manifestacije upalne reakcije opisao je rimski enciklopedist Celsus. Naveo je 4 znaka upale: crvenilo (rubor), otok (tumor), lokalna toplina (boja), bol (dolor). Galen je nazvao peti znak - to je kršenje funkcije - functio laesa. Međutim, unatoč činjenici da je opis upale napravljen u tako davnim vremenima, razumijevanje suštine upale još nije u potpunosti otkriveno. Postojale su i postoje mnoge teorije i koncepti koji objašnjavaju ovaj najsloženiji proces.

TEORIJE UPALE

Hipokrat je upalu zamislio kao zaštitnu reakciju koja sprječava širenje štetnog čimbenika za tijelo po tijelu.

U 18. stoljeću engleski znanstvenik John Gunter iznio je temeljnu definiciju upalnog odgovora: “Upala je reakcija tkiva na oštećenje.”

· Poznata je ideja R. Virchowa o upali. Stvorio je takozvanu nutricionističku teoriju (nutritio - prehrana) upale. Njegova teorija objašnjava nastanak oštećenja stanica činjenicom da stanice dobivaju pretjeranu sposobnost apsorpcije hranjivim tvarima a uslijed toga nastaju oštećenja po vrsti raznih distrofija. Nutritivna teorija nije bila uspješna i brzo ju je zamijenila

· Vaskularna teorija, koja je pripadala J. Konheimu. Conheim je prvi proučavao poremećaje cirkulacije u žarištu upale na različitim predmetima: na jeziku žabe, na mezenteriju, na uhu kunića, te je te vaskularne reakcije smatrao temeljnim u razvoju upale.

· Apsolutno novi pristup s razumijevanjem upale povezuje se ime Mečnikova I.I., koji je stvorio teoriju tzv. biološki. Smatrao je da je glavni čimbenik u razvoju upale fagocitoza - stanična reakcija usmjerena na uništavanje štetnog agensa. Zasluga Mečnikova je što je proučavao ovu reakciju, tijekom evolucije, počevši od najjednostavnijih, jednostaničnih organizama. Kod jednostaničnih su funkcije prehrane i zaštite iste: jednostanični apsorbira hranjive tvari i apsorbira štetni faktor te ga probavlja, ako nije u stanju probaviti, onda umire. U višestaničnim organizmima zaštitnu funkciju obavljaju posebne stanice mezenhimalnog podrijetla. Ova funkcija je također unutarstanični proces probave, fagocitoza. A s razvojem cirkulacije, ovu funkciju obavljaju leukociti. Mečnikov je podijelio fagocite na mikrofage (neutrofile) i makrofage (monocite).

· imunološka teorija nastao u vezi s otkrićem protutijela i smatra upalu manifestacijom imuniteta.

Od početka 20. stoljeća, kada je utvrđena uključenost živčanog sustava u patogenezu upale, pojavile su se hipoteze koje primarnu ulogu daju živčanom čimbeniku - refleksnim mehanizmima, poremećenoj trofičkoj funkciji živčanog sustava. Da, od strane vazomotorna (neurovaskularna) teorija G. Ricker (1924), primarni u nastanku upale je poremećaj funkcije vazomotornih živaca. Ovisno o stupnju njihove iritacije i, posljedično, vaskularne reakcije u razvoju, takav odnos se razvija između tkiva i krvi, što dovodi do pojave upalne hiperemije i staze i, sukladno tome, određuje intenzitet i prirodu metaboličkih poremećaja.

Nastao 1930-ih fizikalno-kemijska teorija upala G. Sade. Proučavao je promjene u tkivima koje prate acidoza, hiperkapnija, hiperionija itd. Te je pojave smatrao suštinom upale.

· Sljedeća teorija povezana je s imenom američkog znanstvenika V. Menkina. On je otvorio upalni medijatori. Iz upalnog eksudata izolirano je više od 10 biološki aktivnih tvari, pa se njegova teorija naziva biokemijskom. Za svaku od ovih tvari Menkin je definirao specifičnu funkciju. Tako je, primjerice, izdvojio “nekrozin” koji uzrokuje nekrozu tkiva, “pirenhim” koji povećava tjelesnu temperaturu, leukotaksin, faktor kemotaksije koji privlači leukocite itd. Međutim, kasnije su studije pokazale da posrednici koje je identificirao Menkin nisu bili dovoljno pročišćeni, pa je većina imena nestala, a pojavile su se druge ideje o posrednicima.

D.E. Alpern (1959) je posebnu pozornost posvetio pitanju jedinstva lokalnog i općeg u upali, ovisnosti žarišta o reaktivnosti organizma. Bili su ponuđeni neuro-refleks shema patogeneze upale, u kojoj se pojavljuje uloga različitih reakcija vaskularnog tkiva u njihovom odnosu pod inicirajućim i regulirajućim utjecajem živčanog sustava, njegovih refleksnih mehanizama uz sudjelovanje hormona hipofizno-nadbubrežnog sustava.

Postoji mnogo upalnih bolesti, različite su u težini, kliničkim manifestacijama.

Dakle, upala je lokalna reakcija tkiva na oštećenje, koja je karakterizirana kršenjem mikrocirkulacije, promjenom reakcije vezivnog tkiva i elemenata krvnog sustava. Reakcija je usmjerena na ograničavanje, lokalizaciju žarišta oštećenja, uništavanje štetnog faktora i obnavljanje oštećenog tkiva. Tijelo žrtvuje dio da bi sačuvalo cjelinu.

Uzroci upale mogu biti različiti čimbenici: mehanička oštećenja, fizički čimbenici poput hipertermije, opeklinske bolesti, niske temperature, kemijski štetni agensi, ali infektivni agensi su glavni faktor. U pravilu, primarna upala je uzrokovana kemijskim, mehaničkim, fizičkim čimbenicima, a sekundarna infekcija se pridružuje. Posebno mjesto zauzimaju alergijske upale, kod kojih je štetni čimbenik kompleks antigen-antitijelo.

PATOGENEZA. Unatoč nizu čimbenika koji uzrokuju upalnu reakciju, odgovor na oštećenje je obrazac koji se javlja u tkivima iste vrste. Predstavljeni su jedinstvom tri glavna fenomena:

1. Preinaka (oštećenje).

2. Eksudacija (poremećena mikrocirkulacija).

3. Proliferacija (obnova oštećenih tkiva).

Sve te pojave su međusobno povezane, idu paralelno, tako da ne govorimo o 3 faze, već o 3 pojave.

IZMJENA. Razlikovati primarnu i sekundarnu promjenu. Primarna promjena nastaje kao odgovor na djelovanje štetnog faktora. Sekundarna alteracija događa se u dinamici upalni proces a uglavnom je posljedica poremećaja cirkulacije. Manifestacije promjene:

Kršenje bioenergetskih procesa u tkivima. Svi elementi oštećenog tkiva reagiraju na oštećenje: mikrocirkulacijske jedinice: arteriole, kapilare, venule, vezivno tkivo - fibrozne strukture i vezivnotkivne stanice, mastociti, živčane stanice. Kršenje bioenergetike u ovom kompleksu očituje se u smanjenju potrebe tkiva za kisikom, smanjuje se respiracija tkiva. Oštećenje staničnih mitohondrija je najvažniji preduvjet za ove poremećaje. U tkivima prevladava glikoliza. Rezultat je manjak ATP-a, energetski deficit. Prevladavanje glikolize dovodi do nakupljanja nedovoljno oksidiranih proizvoda

Prema broju zahvaćenih lokusa nasljedne bolesti mogu biti mono- i poligene. Potonji su, u pravilu, bolesti s nasljednom predispozicijom.

Nozologija genskih bolesti temelji se na mutacijskom svojstvu. Različite mutacije na istom lokusu mogu uzrokovati različite kliničke oblike. Na primjer, takvi klinički različiti oblici kao što su Duchenneova miopatija (pseudohipertrofična miopatija) i Beckerova (X-kromosomska pseudohipertrofična benigna miopatija) uzrokovani su mutacijama različitih duljina u jednom genu odgovornom za sintezu proteina distrofina.

Monogene bolesti nasljeđuju se potpuno u skladu s Mendelovim zakonima. Ovisno o vrsti nasljeđa postoje različite grupe genske bolesti: autosomno dominantne; autosomno recesivno; X-vezani (dominantni i recesivni); Y-povezano; mitohondrijski. Mora se zapamtiti da su dominacija i recesivnost značajke fenotipa, a ne genotipa.

Uspjesi ljudske molekularne genetike doveli su do otkrića još jedne skupine bolesti koje se po prirodi nasljeđa ne uklapaju u klasične tipove. Unatoč njihovoj genetskoj prirodi, njihov prijenos s generacije na generaciju ne slijedi Mendelove zakone. Ova skupina se naziva bolestima s ekspanzijom trinukleotidnih ponavljanja.

Bolesti s autosomno dominantnim tipom nasljeđivanja karakterizira činjenica da je za njihov razvoj dovoljno naslijediti mutirani alel od jednog roditelja. Većina bolesti ove vrste karakteriziraju takva patološka stanja koja ne uzrokuju ozbiljnu štetu ljudskom zdravlju i u većini slučajeva ne utječu na njegovu sposobnost da ima potomstvo. Pedigre takvih osoba, posebno onih opisanih u prošlosti, kada je u brakovima bilo mnogo djece, omogućilo je utvrđivanje najviše tipična obilježja autosomno dominantnih oblika nasljedne patologije.

1. Bolest se javlja u svakoj generaciji rodovnice, što se naziva vertikalni prijenos bolesti.
2. Omjer bolesnih i zdravih približava se 1:1.
3. U zdrave djece rođene od bolesnih roditelja sva su djeca zdrava.
4. Omjer oboljelih dječaka i djevojčica je podjednak.
5. Oboljeli muškarci i žene podjednako prenose bolest na dječake i djevojčice.
6. Što bolest ozbiljnije utječe na reprodukciju, to je veći udio sporadičnih slučajeva ("nove mutacije").
7. Homozigoti, kod kojih je bolest obično teža nego kod heterozigota, mogu se roditi od dva oboljela roditelja.

Dominantno nasljedna stanja karakterizira polimorfizam kliničkih manifestacija ne samo u različitim obiteljima, već i između članova iste obitelji. Na primjer, s neurofibromatozom, neki pacijenti u obitelji mogu imati više neurofibroma, dok drugi mogu imati samo pojedinačne kožne manifestacije. Značajka niza dominantnih bolesti je velika varijabilnost u vremenu njihove pojave, čak i unutar iste obitelji. Dobar primjer je Huntingtonova koreja. Dobne manifestacije njegovih prvih znakova karakteriziraju normalna raspodjela s najvećom manifestacijom oko 40 godina.

U težim stanjima, kada je smanjena sposobnost bolesnika da imaju potomstvo, pedigrei nisu tipični, kao i u slučajevima kada se mutacija prvi put javlja u spolnim stanicama (sporadični slučajevi).

Najčešće genske bolesti s autosomno dominantnim tipom nasljeđivanja su: Recklinghausenova bolest (neurofibromatoza), Marfanov sindrom, Ehlers-Danlosov sindrom (nesavršena desmogeneza), ahondroplazija, osteogenesis imperfecta, miotonična distrofija.

Bolesti s autosomno recesivnim tipom nasljeđivanja pojavljuju se kod pojedinaca samo u homozigotnom stanju. Heterozigoti se fenotipski (klinički) ne razlikuju od zdravih osoba s dva normalna alela.

Rijetke autosomno recesivne bolesti karakteriziraju:

1. roditelji su obično zdravi;
2. što je više djece u obitelji, to je češće više od jednog bolesnog djeteta;
3. što je mutirani gen rjeđi u populaciji, to su roditelji bolesnog djeteta češće u krvnom srodstvu;
4. ako su oba supružnika bolesna, tada će sva djeca biti bolesna;
5. u braku bolesnika sa zdravim rađaju se zdrava djeca (ako zdravi nije heterozigot);
6. u braku pacijenta s nositeljem mutantnog alela rađa se polovica bolesne djece, što oponaša dominantno nasljeđe (pseudominacija);
7. oba su spola jednako pogođena.

Najčešći su brakovi u kojima su oba roditelja heterozigoti. Razdvajanje potomaka odgovara Mendelovom omjeru - 1 (zdravi): 2 (heterozigoti): 1 (bolesni). Rizik da se u takvom braku rodi bolesno dijete je 25%. mali broj djece moderne obitelji otežava utvrđivanje recesivne prirode bolesti, ali se može objasniti s dvije okolnosti:

1) rođenje djeteta u krvnom srodstvu i 2) otkrivanje biokemijskog poremećaja u oba roditelja, ako je primarni biokemijski nedostatak poznat u bolesti.

Vrlo su rijetki brakovi u kojima su oba roditelja homozigoti. Naravno, sva će djeca u tim obiteljima biti homozigoti, tj. bolestan. U onim obiteljima u kojima su zdrava djeca rođena od bolesnih roditelja, na primjer, albinosa, ova razlika je objašnjena mutacijama u različitim genima. Takva su djeca dvostruki heterozigoti.

Brakovi heterozigota (zdravih) s homozigotima (bolesnim) nalaze se uglavnom među krvno-srodničkim brakovima.

Najtipičniji oblici bolesti s autosomno recesivnim tipom nasljeđivanja su galaktozemija, hepatocerebralna distrofija (Wilson-Konovalovljeva bolest), tapeto-retinalna degeneracija, mukopolisaharidoze (ne sve vrste).

Bolesti s X-vezanim dominantnim tipom nasljeđivanja. Značajke nasljeđivanja ovih bolesti su zbog činjenice da žene imaju 2 X kromosoma, a muškarci imaju 1. Stoga je žena, koja je naslijedila patološki alel od jednog od roditelja, heterozigotna, a muškarac je hemizigotan. S ovom vrstom nasljeđivanja, glavne karakteristike pedigrea su sljedeće:

1. oboljevaju i muškarci i žene, ali je 2 puta više oboljelih žena nego muškaraca;
2. bolesne žene u prosjeku prenose patološki alel na polovicu svojih sinova i polovicu svojih kćeri;
3. bolestan čovjek prenosi patološki alel na sve svoje kćeri, a ne na sinove, jer oni dobivaju Y kromosom od oca;
4. žene u prosjeku lakše obolijevaju (heterozigoti su) od muškaraca (hemizigoti su). Bolest je varijabilnija u heterozigotnih žena.

Vitamin D se nasljeđuje na X-vezan dominantan način (nasljedna hipofosfatemija). Ako su oblici bolesti teški i smrtonosni u hemizigotnom stanju (pigmentna inkontinencija, sindrom oro-facijalnih prstiju, žarišna koža), tada svi dječaci umiru. Bolesne su samo djevojke.

Bolesti s X-vezanim recesivnim nasljeđivanjem su rijetke. U isto vrijeme, žene su gotovo uvijek heterozigoti, tj. su fenotipski normalni (zdravi) i kliconoše su. Bolesni su samo muškarci. Karakteristične značajke bolesti ove vrste razlikuju se ovisno o kršenju reprodukcije.

U slučaju kršenja reprodukcije (Duchenneova mišićna distrofija, sindrom testikularne feminizacije), u pedigreima se otkrivaju sljedeći znakovi:

1. samo su dječaci bolesni;
2. oko 2/3 pacijenata dolazi od majki nositelja, 1/3 - zbog novih mutacija u majčinom X kromosomu;
3. u nasljednim slučajevima, bolesni dječaci mogu imati bolesnu braću i stričeve po majci. Nove mutacije su sporadični ili izolirani slučajevi; sestre bolesne braće u nasljednim slučajevima imaju 50% šanse da su također nositeljice patološkog alela;
4. takve sestre nositeljice prenose gen na polovicu sinova (oni su bolesni) i polovicu kćeri (one su nositeljice);
5. zdravi muškarci ne prenose bolesti.

U nedostatku reproduktivnih poremećaja (hemofilija A i B, nedostatak G-6-PD), karakteristične su sljedeće značajke rodovnice:

1. udio naslijeđenih slučajeva veći je od 2/3;
2. bolesni muškarci prenose patološki alel na sve svoje kćeri i nijednog od svojih sinova;
3. sve fenotipski normalne kćeri oboljelih muškaraca su nosioci;
4. u braku nositeljice s bolesnim muškarcem polovica kćeri bolesna, polovica nositeljica, polovica sinova bolesna, polovica zdrava;
5. ponekad heterozigotne žene mogu biti bolesne zbog nasumične heterokromatinizacije kromosoma s normalnim alelom u svim ili gotovo svim stanicama.

X-vezane recesivne bolesti uključuju hemofiliju, Duchenneovu mišićnu distrofiju, Guntherov sindrom (mukopolisaharidoza tip II), Lesch-Nyhanov sindrom (hiperurikemija).

Y-vezani tip nasljeđivanja. Dugo se vremena vjerovalo da Y kromosom sadrži samo heterokromatske regije (bez gena). Najnovija istraživanja omogućila su otkrivanje i lokalizaciju niza gena na Y kromosomu, genu koji određuje razvoj testisa, odgovoran je za spermatogenezu (faktor azoospermije), kontrolira brzinu rasta tijela, udova i zuba. . Dlake u ušima kontrolira gen koji se nalazi na Y kromosomu. Na ovom znaku mogu se vidjeti karakteristične značajke Y-vezanog tipa prijenosa. Osobina se prenosi na sve dječake. Naravno, patološke mutacije koje utječu na formiranje testisa ili spermatogenezu ne mogu se naslijediti jer su te osobe sterilne.

Mitohondrijsko nasljeđe. Svaki mitohondrij ima kružni kromosom. Ima 16 569 parova baza. Opisane su mutacije raznih mitohondrijskih gena. Genske mutacije u mitohondrijskoj DNA pronađene su kod atrofije vidnog živca (Leberova atrofija), mitohondrijskih miopatija i progresivne oftalmoplegije.

Mitohondriji se prenose s citoplazmom oocita. Spermiji nemaju mitohondrije, budući da se citoplazma eliminira tijekom sazrijevanja muških zametnih stanica.

Mitohondrijsko nasljeđe karakteriziraju sljedeće značajke:

• bolest se prenosi samo od majke;
• i djevojčice i dječaci su bolesni;
• bolesni očevi ne prenose bolest na svoje kćeri ili sinove.

Bolesti ekspanzije ponavljanja trinukleotida.

U nekim se genima normalno opaža različit broj ponavljanja trinukleotida. Ova strukturna značajka gena ne dovodi do promjene u funkciji gena i konstantna je u svojoj lokalizaciji. Raspon varijacija razliciti ljudi jer takva ponavljanja, uključujući i među rođacima, mogu biti velika (od jednog do desetaka). Međutim, povećanje broja ponavljanja iznad određene vrijednosti dovodi do poremećaja funkcije gena, tj. kršenje sinteze primarnog proizvoda. Suština mutacije u takvim slučajevima svodi se na ekspanziju (povećanje broja) trinukleotidnih ponavljanja. To se događa u mejozi kod jednog od roditelja, ali nije konstantno, što je razlog nemendelske prirode nasljeđivanja. Razlozi za ovu ekspanziju nisu jasni.

Kao primjer ove skupine genskih bolesti opisat ćemo etiologiju Martin-Bellovog sindroma. Drugi naziv za sindrom je mentalna retardacija s krhkim X kromosomom. U 5'-netranslatiranoj regiji gena (označena je FMR-1) utvrđena je nestabilnost u broju CGG trinukleotidnih ponavljanja. Normalno, broj ponavljanja varira od 6 do 42. Ako je 50-200, onda je to premutacija. U slučajevima kada broj ponavljanja prelazi 200 (ponekad se njihov broj povećava na 2000), tada se bolest razvija. Pritom se otkrila zakonitost: što više ponavljanja, to je bolest teža. Gen za ovu bolest nalazi se na X kromosomu. Bolest se može razviti i kod dječaka i kod djevojčica, ali su potonji 2-3 puta rjeđi i blaži tijekom. Rast ekspanzije iz generacije u generaciju objašnjava fenomen anticipacije, tj. pojačana klinička manifestacija bolesti u sljedećim generacijama.

Već je poznato 10 nasljednih bolesti uzrokovanih ekspanzijom trinukleotidnih ponavljanja (miotonična distrofija, Huntingtonova koreja, spinalno-cerebelarna ataksija itd.).

Genetska heterogenost. Sličnost kliničke slike genskih bolesti još ne ukazuje na njihovu etiološku homogenost. Mogu biti posljedica mutacija na različitim lokusima. Ova karakteristika genskih bolesti naziva se genetska heterogenost. Kao primjeri takvih bolesti mogu poslužiti Ehlers-Danlos sindromi, mukopolisaharidoze, nesferocitne hemolitičke anemije. Genetska heterogenost, tj. prisutnost pojedinačnih nosoloških oblika u skupini klinički sličnih bolesti može se prepoznati uzimajući u obzir sljedeće razlike:

1. fenotipski (detaljna usporedba kliničke slike),
2. biokemijski (razni metabolički poremećaji),
3. genetski (različite vrste nasljeđivanja i skupine veza),
4. fiziološki.

Klinički polimorfizam genskih bolesti. Isti oblici genskih bolesti karakterizirani su kliničkim polimorfizmom ne samo unutar obitelji, već i unutar obitelji, kada nema sumnje o istoj prirodi mutacija. Takve varijacije djelomično su posljedica razlika u okruženju u kojem se pojedinac razvija, uključujući in utero, a djelomično razlikama u genomima pojedinaca. Genom svake osobe vrlo je jedinstven. Različito genotipsko okruženje stvara različite uvjete za manifestaciju djelovanja mutantnog alela zbog međudjelovanja gena, posebice djelovanja modifikatorskih gena.

Klinički polimorfizam genskih bolesti dokazuje se drugačije vrijeme početak bolesti, ozbiljnost i raznolikost simptoma, stupanj progresije, vrijeme smrti.

KROMOSOMSKE BOLESTI- velika skupina klinički različitih patoloških stanja, čiji su etiološki čimbenik kromosomske ili genomske mutacije. Ljudski kromosomski set sastoji se od 22 para autosoma i para spolnih kromosoma. Žene imaju dva X (XX) kromosoma, dok muškarci imaju jedan X i jedan Y (XY). Dakle, normalni muški kariotip je 46XY, a ženski 46XX. Pogodne stanice za kariotipizaciju su uzgojeni limfociti i fibroblasti kože, stanice koštane srži. Kada se boje otopinom Romanovsky-Giemsa, mogu se proučavati kromosomi, njihov broj, karakteristične pruge, položaj centromera, dijeljenje kromosoma na dva kraka (kratki i dugi), duž čije su duljine autosomi podijeljeni u 7 skupina, označeni slovima od A do G: A (1-3), B (4-5), C (6-12), D (13-15), E (16-18), F (19-20), G (21-22).

Vrste kromosomskih bolesti. Klasifikacija kromosomskih bolesti temelji se na tri uvjeta: 1) vrsti genomske ili kromosomske mutacije; 2) individualnost promijenjenog ili dodatnog kromosoma; 3) pojava mutacije u spolnim stanicama (puni oblici) ili u ranim fazama embrionalnog razvoja (mozaični oblici). Za svaku kromosomsku bolest utvrđuje se: 1) koja genetska struktura određuje patologiju (kromosom i njegov segment); 2) koji je genetski poremećaj (manjak ili višak kromosomskog materijala); 3) sadrže li sve stanice abnormalni set kromosoma.

Diferencijalna dijagnoza kromosomskih bolesti prema kliničkoj slici provodi se samo radi utvrđivanja indikacije za upućivanje bolesnika na citogenetsku pretragu.

Numeričke abnormalnosti, odnosno genomske mutacije, mogu utjecati na ploidnost kromosomskih garnitura, poput triploidije (69 kromosoma) ili odstupanja u broju kromosoma od diploidnog (aneuploidija) do smanjenja (monosomija ili 45 kromosoma), kao i povećanje (trisomija, odnosno 47 kromosoma) . Genomske mutacije su etiološka osnova većine kromosomskih bolesti.

Triploidija (potpuni i mozaični oblik, kada se nalaze stanice s različitim setovima kromosoma) je jedini oblik poremećaja ploidije kompatibilan sa živorođenjem. Slučajevi tetraploidije su izuzetno rijetki, te je nemoguće govoriti o sindromu tetraploidije kod ljudi.

Potpuna monosomija u živorođene djece uočena je samo na X kromosomu (45 X). Ovo je Shershevsky-Turnerov sindrom (vidi Bolesti endokrilni sustav). Embriji s potpunom autosomnom monosomijom eliminiraju se u ranim fazama embrionalnog razvoja. Mozaični oblici monosomije sa značajnim udjelom normalnih stanica opisani su samo za kromosome 21 i 22.

Potpuna trisomija javlja se kod živorođene djece na nekoliko kromosoma: 8, 9, 13 (Patauov sindrom ili trisomija D), 14, 15, 18 (Edwardsov sindrom), 21 (Downov sindrom), 22 i X ili Y (triplo-X, ili Klinefelterov sindrom). Polisemije (više od tri) nalaze se samo na spolnim kromosomima u različitim kombinacijama broja X i Y kromosoma. Žive jedinke nalaze se na 5 spolnih kromosoma.

Za sve navedene oblike trisomije mogu postojati mozaični oblici.

Strukturne promjene kromosoma (kromosomske mutacije), kakve god one bile, u konačnici dovode do nedostatka dijela materijala na određenom kromosomu (djelomična monosomija) ili njegovog viška (djelomična trisomija). Poznat je veliki broj sindroma parcijalne trisomije i monosomije.

Mnoge strukturne promjene su smrtonosne u različitim fazama prenatalni razvoj. Među spontano pobačenim embrijima i fetusima, općenito, više od 40% kromosomske abnormalnosti, od kojih većina nije pronađena među novorođenčadima.

Većina kromosomskih bolesti ponovno se javlja (95%) u zametnim stanicama jednog od zdravi roditelji. Takvi se slučajevi nazivaju sporadičnim. Manji dio kromosomskih bolesti spada u skupinu nasljednih, kada roditelji imaju uravnotežene translokacije, ali kao rezultat križanja nastaju neuravnotežene gamete.

Korelacija promjena fenotipa i kariotipa. Povreda kromosomske ravnoteže neizbježno dovodi do kršenja razvoja organizma. Općenito, o korelaciji fenotipa i kariotipa mogu se izvući sljedeći zaključci: 1) trisomija i monosomija za cijele kromosome teže se toleriraju od parcijalnih; 2) mozaični oblici kromosomskih bolesti lakši su nego potpuni (gametsko podrijetlo); 3) u živorođene djece, neravnoteža u velikim kromosomima mnogo je rjeđa nego u malim; 4) nedostatak kromosomskog materijala uzrokuje ozbiljnije poremećaje u razvoju od njegovog viška (monosomija za autosome nije pronađena); 5) potpune trisomije za autosome opažene su samo za kromosome bogate heterokromatinom; 6) anomalije u spolnim kromosomima dovode do manjih poremećaja u razvoju nego u autosomima.

Višestruke kongenitalne malformacije - glavna manifestacija kromosomskih bolesti - nastaju u ranoj embriogenezi na temelju poremećene histo- i organogeneze. Karakterizira ih mnoštvo malformacija niza sustava i organa, što stvara određeno zajedništvo kliničke slike kod raznih kromosomskih bolesti: zaostajanje u tjelesnom i psihičkom razvoju, kraniofacijalna dismorfija, srčane mane, genitourinarni sustav, živčani sustav. različite forme kromosomske bolesti razlikuju se uglavnom u kompatibilnosti kongenitalnih malformacija, a ne u pojedinačnim specifičnim defektima.

Uzroci kromosomskih i genomskih mutacija. Kromosomske mutacije temelje se na oštećenju primarne strukture kromosoma i njihovom kasnijem preuređenju unutar jednog (delecija, inverzija) ili dva (translokacija) kromosoma, vraćajući kontinuitet kromosoma.

Aneuploidija nastaje zbog nerastavljanja kromosoma ili zaostajanja za njima u anafazi. Poliploidije nastaju ili oplodnjom jajašca s dva spermija ili neodvajanjem citoplazme nakon reduplikacije diploidne kromosomske garniture.

Kromosomske i genomske mutacije nastaju spontano (bez utvrđenih učinaka), pod utjecajem kemijskih čimbenika, ionizirajućeg zračenja. U nastanku trisomije bitna je dob žene. Nakon 35 godina (za žene), vjerojatnost da će imati dijete s trisomijom dramatično se povećava. U manjoj mjeri i kasnije (nakon 45 godina), ovaj obrazac se očituje kod muškaraca. Za nedisjunkciju kromosoma, očito, postoji nasljedna predispozicija. Rizik od ponovnog rođenja djeteta s kromosomskom bolešću je 5-10 puta veći nego u općoj populaciji.

Video o nasljednim bolestima

BOLESTI S NASLJEDNOM PREDISPOZICIJOM razviti u pojedinaca s odgovarajućom kombinacijom "predisponirajućih" nasljednih i "manifestirajućih" vanjskih čimbenika. Ovaj tip nasljeđivanja naziva se i multifaktorijalni. Nasljedna sklonost bolestima uvjetovana je širokim ljudskim genetskim polimorfizmom i može biti monogena i poligena.

Monogenski oblici nasljedne predispozicije su osebujni oblik genskih bolesti koje se manifestiraju samo kod onih osoba koje su izložene određenom vanjskom čimbeniku. Genetski obrasci monogenih oblika s nasljednom predispozicijom (prijenos s generacije na generaciju, populacijska prevalencija) u potpunosti su u skladu s Mendelovim zakonima. Čimbenici manifestacije "tihih" mutantnih alela mogu biti lijekovi, prehrambene tvari, onečišćenje zraka, biološki agensi. Općenito se to područje naziva ekološka genetika, a u odnosu na lijekove – farmakogenetika.

Poligene bolesti s nasljednom predispozicijom čine većinu kroničnih nezaraznih bolesti, raznolikih u nozološkim oblicima. Sljedeći osnovni oblici dati su kao primjer.

1. Kardiovaskularni sustav - hipertenzija, koronarna bolest srca,.

2. Probavni organi - peptički ulkus želuca i dvanaesnika, kolelitijaza.

3. Metabolički poremećaji i endokrine bolesti - dijabetes melitus.

4. Malformacije - anencefalija, spinalna hernija, urođeno iščašenje kuka, urođene srčane mane.

6. Kostur - skolioza, ankilozantna.

Za poligenske bolesti s nasljednom predispozicijom karakteristične su sljedeće značajke.

1. Što je bolest rjeđa u populaciji, to je veći rizik da će rodbina oboljelog oboljeti od istog oblika.

2. Što je bolest izraženija kod probanda, to je veći rizik od razvoja bolesti za njegove srodnike.

3. Rizik od razvoja bolesti za rođake probanda bit će veći ako u obitelji postoji još jedan bolesnik.

4. Uz različitu učestalost bolesti po spolu, rizik za srodnike bit će veći ako proband pripada manje oboljelom spolu.

Predviđanje rizika od razvoja bolesti u obitelji može se temeljiti na multifaktorijalnim modelima s aditivnim ili pragom djelovanja gena. Međutim, u praksi se u te svrhe koriste empirijske tablice rizika.

GENETIČKE SOMATSKE BOLESTI kao zasebna skupina počela se izdvajati nedavno. Brojna istraživanja su dokazala da mutacijske promjene u somatskim stanicama (genskim, kromosomskim i genomskim) mogu uzrokovati maligni rast, biti važna karika u, dovesti do starenja.

INKOMPATIBILNOST MAJKE I FETUSA ZA ANTIGENE. Ovaj oblik u nasljednoj patologiji dobro je poznat na primjeru nekompatibilnosti između majke i fetusa za Rh antigen, antigene AB0 skupine. Njegova suština je da je žena homozigotna za "odsutnost" antigena, a njezin fetus naslijedio je alel "prisutnosti" antigena od oca. Kada fetalne stanice uđu u majčin krevet, antigen neobičan za majku uzrokuje reakciju imunološkog odbacivanja.

UVOD

genetika (gr. genetikos- vezano za rođenje, porijeklo) - znanost koja proučava zakonitosti nasljeđa i promjenljivosti tijela. Medicinska genetika proučava ulogu nasljeđa u ljudskoj patologiji, obrasce prijenosa s generacije na generaciju nasljednih bolesti, razvija metode za dijagnosticiranje, liječenje i prevenciju nasljednih patologija, uključujući bolesti s nasljednom predispozicijom.

Prema podacima Svjetske zdravstvene organizacije 2,5-3% novorođenčadi ima razne malformacije. U 1,5-2% slučajeva ti se nedostaci javljaju tijekom razdoblja intrauterinog razvoja nerođenog djeteta zbog utjecaja nepovoljnih čimbenika okoliša. Često su ti faktori intrauterine infekcije. U drugim slučajevima, bolest je genetske prirode. Poznati bjeloruski genetičar akademik G.I. Lazyuk kombinira nedostatke različitog podrijetla - nasljedne (endogene) i stečene (egzogene), s jednim pojmom - kongenitalne malformacije (CMD). Istodobno priznaje da se urođenim defektima obično nazivaju defekti koji su nastali tijekom intrauterinog razvoja fetusa pod utjecajem infekcija, teratogenih ili drugih štetnih vanjski utjecaji. Ova patologija čini više od polovice CM. U drugim slučajevima, uzrok CM su različite povrede genetskog materijala u zametnim stanicama roditelja. Učestalost kongenitalnih malformacija raste na 5-7% zbog manifestacije nekih od njih tijekom prvih 10 godina života i kasnijeg otkrivanja. Podjela bolesti na nasljedne i prirođene važna je kako za predviđanje tijeka bolesti i razvijanje taktike zbrinjavanja bolesnika, tako i za medicinsko genetsko savjetovanje članova obitelji u pogledu prognoze njihovog zdravlja, kao i zdravlja buduće braće i sestara i pacijentovo vlastito potomstvo.

KLASIFIKACIJA NASLJEDNIH BOLESTI

nasljedne bolesti dijele se u dvije skupine: kromosomske i genske, odnosno povezane s "kvarovima" na razini kromosoma ili pojedinih gena. Genetske bolesti se pak dijele na monogene i multifaktorijalne.

Podrijetlo monogenih bolesti ovisi o prisutnosti mutacija u određenom genu. Mutacije mogu poremetiti strukturu gena (njegovu funkcionalnu sposobnost), što dovodi do povećanja ili smanjenja kvantitativnog sadržaja proteina kodiranog tim genom, a često i do njegovog potpunog izostanka. U mnogim slučajevima pacijenti ne pokazuju niti aktivnost mutantnog proteina niti njegovih imunoloških oblika. Kao rezultat toga, odgovarajući metabolički procesi koji ovise o ovom proteinu su poremećeni, što zauzvrat može dovesti do abnormalnog razvoja ili funkcioniranja različitih organa i sustava pacijenta. Među više od 5000 monogenih bolesti najčešće su fenilketonurija, cistična fibroza, adrenogenitalni sindrom, galaktozemija, hemofilija A i B, Duchenne-Beckerova miodistrofija, proksimalna spinalna mišićna atrofija i dr. Monogene bolesti manifestiraju se kod ljudi bez obzira na vanjske uvjete i samo ozbiljnost stanja pacijenta, dinamika tijeka bolesti u nekim slučajevima je posljedica odgovarajućih terapijskih učinaka i pažljive njege pacijenta.

Multifaktorske bolesti uzrokovane su kombiniranim djelovanjem nepovoljnih čimbenika okoliša i genetskih čimbenika rizika koji tvore nasljednu sklonost bolesti. Ova skupina bolesti uključuje veliku većinu kroničnih bolesti čovjeka koje zahvaćaju kardiovaskularni, dišni, endokrini i druge sustave. Također uključuje niz zaraznih bolesti, osjetljivost na koje je u mnogim slučajevima također genetski uvjetovana. Trenutno se polimorfni aleli koji su široko rasprostranjeni u populaciji i imaju relativno mali štetni učinak na funkciju gena smatraju genetskim čimbenicima rizika. Oni geni čiji polimorfni aleli sudjeluju u formiranju nasljedne predispozicije za određenu patologiju ponekad se nazivaju geni predispozicije ili geni kandidati. Za različite multi-

faktorskih bolesti, skup gena kandidata je različit i specifičan za pojedine bolesti, njihov broj može doseći nekoliko desetaka ili čak stotina. Potraga za takvim genima za svaki nosološki oblik provodi se uzimajući u obzir osnove etiologije i patogeneze ovog proučavanog oblika. Koji su metabolički ciklusi neispravni kod određenih bolesti? Koji proteini djeluju u tim patološkim metaboličkim ciklusima i kako su raspoređeni geni koji kodiraju te proteine? Postoje li polimorfni aleli koji oštećuju funkcioniranje cijelog metaboličkog sustava u cjelini i nisu li genetski čimbenici rizika za razvoj određene patologije? Kako bismo odgovorili na ovo posljednje pitanje, uspoređujemo učestalosti polimorfnih alela u uzorcima bolesnih i zdravih ljudi. Vjeruje se da je polimorfni alel uključen u formiranje nasljedne predispozicije za bolest ako njegova učestalost u bolesnika značajno premašuje kontrolnu razinu. Na primjer: postoji povećana vjerojatnost da će pacijent imati infarkt miokarda ili razviti aterosklerozu u prisutnosti polimorfnih alela u genima odgovornim za optimalan rad kardio-vaskularnog sustava. To mogu biti geni uključeni u kontrolu metabolizma lipida, sustava renin-angiotenzin-aldosteron ili sustava zgrušavanja krvi i fibrinolize. Razvojem medicinske genetike znanstvenici otkrivaju sve veći broj gena kandidata čije alelno stanje određuje podrijetlo i težinu bolesti kod pojedinog bolesnika.

METODA GENEALOŠKOG ISTRAŽIVANJA

Postoje različite metode za proučavanje nasljednih bolesti: genealoška, ​​blizanačka, citogenetička, molekularna, biokemijska, populacijska itd. Genealoška analiza je najčešća, najjednostavnija, a ujedno vrlo informativna metoda dostupna svima koji se zanimaju za svoje rodoslovlje i povijest njihove obitelji. Ne zahtijeva materijalne troškove i opremu. Ostatak metoda posjeduju samo stručnjaci.

Uvjereni smo da će s vremenom u svakoj pedijatrijskoj povijesti bolesti rodovnica pacijenta biti obavezna.

dio povijesti života. Naši učitelji, profesori Lenjingradskog pedijatrijskog medicinskog instituta (sada St. Petersburg State Medical Academy), akademik Ruske akademije medicinskih znanosti A.F. pisali su o potrebi za ovim još 60-ih godina prošlog stoljeća. Tour i dopisni član. RAMS E.F. Davidenkov. Rodovnica otkriva medicinsku i patološku pozadinu obitelji, što omogućuje prosuđivanje s određenom točnošću vrste nasljeđivanja patologije, o članovima obitelji koje treba pregledati i pratiti liječnik. Naše iskustvo pokazuje da se tijekom sastavljanja rodovnice ostvaruje mnogo topliji i povjerljiviji kontakt s bolesnikom i njegovom rodbinom. Dobro sastavljen pedigre pomaže u predviđanju zdravlja pacijenta, njegovih rođaka, njihove djece i budućeg potomstva.

Utemeljitelj genealoške metode proučavanja nasljeđa je njemački povjesničar O. Lorenz, koji je 1898. godine objavio rodoslovni udžbenik u kojem se govori o obrascima nastanka raznih obiteljskih bolesti. Godine 1912. Američki eugenički institut prvi je put objavio primjere pravocrtnih genealoških tablica koje su i danas u uporabi, praktički bez ikakvih promjena. Simboli korišteni u sastavljanju rodovnika prikazani su na sl. 1, princip sastavljanja rodovnice prikazan je na sl. 2. Osoba od koje počinje analiza rodovnice naziva se proband, a nije u svim slučajevima bolesna, posebno u dječjoj praksi.

KROMOSOMSKE BOLESTI

Poznato je da se u jezgri svih stanica, osim spolnih stanica, ljudsko tijelo nalazi 23 para kromosoma. Sadrže gotovo sve genetske informacije koje čovjek posjeduje. Svaki par kromosoma karakterizira specifičan oblik i uzorak bojenja. Ukupnost kromosoma, uzimajući u obzir značajke u pogledu njihovog broja, oblika i strukture, naziva se kariotip. Citogenetičari mogu razlikovati različite parove kromosoma i pratiti postoje li oštećenja u broju i strukturi kromosoma, odnosno postoje li abnormalnosti u kariotipu. U žena, oba kromosoma svakog para potpuno su homologna jedan drugome po obliku i uzorku bojenja. Kod muškaraca je ova homologija očuvana

nyatsya samo za 22 para kromosoma, koji se nazivaju autosomi. Preostali par kod muškaraca sastoji se od dva različita spolna kromosoma - X i Y. Kod žena su spolni kromosomi predstavljeni s dva homologna X kromosoma. Spolne stanice muškaraca i žena sadrže samo jedan haploidni set kromosoma, odnosno 23 kromosoma. Sve jajne stanice nose 22 autosoma i X kromosom, ali spermatozoidi se razlikuju - polovica njih ima isti set kromosoma kao i jajne stanice, a druga polovica ima Y kromosom umjesto X kromosoma. Tijekom oplodnje obnavlja se dvostruki set kromosoma. Dakle, kod žena se normalno promatra sljedeći diploidni set kromosoma (kariotip) - 46,XX, a kod muškaraca - 46,XY. U procesu oplodnje provodi se kromosomsko određivanje spola buduće osobe. Ovo je takozvani primarni spol, čije je određivanje iznimno važno u kršenju spolne diferencijacije u bolesnika. Tko će se u ovom slučaju roditi - djevojčica ili dječak - ovisi o tome koji je spermatozoid sudjelovao u oplodnji, onaj koji nosi kromosom X ili onaj koji nosi kromosom Y. U pravilu je to slučajan proces, pa se s gotovo istom vjerojatnošću, 50 prema 50, rađaju djevojčice i dječaci.

Bolesti (češće se kromosomske bolesti nazivaju sindromima) uzrokovane abnormalnostima kariotipa nazivaju se kromosomske. U pravilu, to su vrlo ozbiljna stanja s istovremenim oštećenjem mnogih sustava i organa. Uzrok kromosomskih sindroma može biti promjena u broju ili strukturi kromosoma u spolnim stanicama (zametnim stanicama roditelja) ili se te promjene mogu dogoditi u ranim fazama cijepanja zigote, kao i zbog "prezrelosti" spolnih stanica. . U nekim slučajevima spermatozoid "susreće" jajašce ne u prvim satima nakon prodiranja u maternicu, kako je programirala priroda, razbijajući membranu jajašca kodiranom silom i brzinom, već nakon 24-72 sata. Tijekom tog vremena , zametne stanice "prezrele" (obično jaje), što dovodi do kršenja "programa sastanka". Optimalno vrijeme za začeće je sredina menstrualnog ciklusa (12-14. dan).

Kromosomski sindromi mogu biti uzrokovani kršenjem broja kromosoma ili njihove strukture - numeričkim ili strukturnim aberacijama. Njihova dijagnoza se provodi citogenetskom analizom kariotipa. Većina embrija s dis-

ravnoteža kromosoma umire u ranom razdoblju razvoja fetusa - u prvom tromjesečju trudnoće majke. Često žena čak i ne osjeća takvu trudnoću i smatra svoje stanje kašnjenjem menstrualnog ciklusa. Djecu s kromosomskim preraspodjelom karakterizira prisutnost višestrukih kongenitalnih malformacija, mentalne retardacije i drugih teških patologija.

Kromosomski sindromi rijetko su naslijeđeni, au više od 95% slučajeva rizik od ponovnog rođenja u obitelji bolesnog djeteta s kromosomskom patologijom ne prelazi razinu opće populacije. Izuzetak su slučajevi kada roditelji bolesnog djeteta nose uravnotežene kromosomske pregradnje, najčešće translokacije, u kojima nema gubitka genetskog materijala. Translokacije su takva strukturna preuređenja u kojima dolazi do međusobne izmjene segmenata dvaju različitih kromosoma. Nositelji uravnoteženih translokacija su praktički zdravi ljudi, ali je vjerojatnost pobačaja, izostalih trudnoća ili rođenja djece s neuravnoteženim kromosomskim preraspodjelama, a time i s kromosomskim sindromima, vrlo velika. Stoga, u slučaju neplodnosti, mrtvorođenosti, uobičajenog pobačaja (dva ili više), kao iu prisutnosti djeteta s kromosomskom patologijom u obitelji, potrebno je analizirati kariotip svakog od roditelja kako bi se dijagnosticirala. uravnoteženi kromosomski preraspodjeli. Slična se analiza radi u medicinsko-genetičkim konzultacijama i specijaliziranim laboratorijima.

Downov sindrom

U najpoznatije numeričke anomalije kromosoma spada Downov sindrom - jedan od oblika mentalne retardacije, zbog prisutnosti dodatnog 21. kromosoma - trisomije na 21. kromosomu. Kariotip pacijenata je 47.XX (+21) i 47.XY (+21) pacijenata. Učestalost bolesti je u prosjeku 1 na 700 novorođenčadi.

Dijagnozu Downovog sindroma trebao bi postaviti neonatolog odmah po rođenju bolesnog djeteta, ali potom svakako potvrditi analizom kariotipa. Bolesnici s Downovim sindromom odlikuju se osebujnim fenotipskim značajkama, prvenstveno anomalijama lica, svima dobro poznatim. zdravstveni radnik. Na sl. 3 prikazuje skupinu djece s Downovim sindromom.

Osim toga, mnogi pacijenti (u 60% slučajeva) imaju jednu veliku poprečnu brazdu na dlanu, često na obje ruke. Imajte na umu da je u 3% slučajeva takva brazda prisutna i kod zdravih ljudi. Stoga je samo na temelju ovog znaka nemoguće pretpostaviti Downov sindrom u novorođenčeta, a pogotovo ne obavijestiti majku o njegovoj pretpostavci bez analize podataka kariotipa. Često pacijenti s Downovim sindromom imaju urođene srčane mane, žučni sustav, leukemiju.

U 3-4% slučajeva bilježi se translokacijska varijanta Downovog sindroma. U isto vrijeme, jedan od roditelja, uz prisutnost kompletnog seta od 46 kromosoma, ima translokaciju između segmenata 21. kromosoma i jednog od ostalih kromosoma. Najčešće dolazi do translokacije 3. segmenta 21. kromosoma na 13. ili 15. kromosom - varijante translokacije 21/13 ili 21/15. Zamjena segmenata može se dogoditi na samom 21. kromosomu – varijanta translokacije 21/21. Translokacije se mogu naslijediti. Unatoč činjenici da su nositelji takvih translokacija praktički zdravi ljudi, vjerojatnost pobačaja ili propuštene trudnoće je vrlo visoka. Kod translokacije 21/21, bez obzira na očevu ili majčinu pripadnost, rizik za rađanje djeteta s Downovim sindromom je 100%. Kod ostalih gore spomenutih translokacija, ovaj rizik iznosi 10% za ženu i 2-3% za muškarca. Naravno, indicirana je prenatalna dijagnostika. Tijekom trudnoće, ako je kariotip majke i (ili) oca nepoznat, prisutnost takvih translokacija u obitelji indikacija je za invazivnu prenatalnu dijagnostiku Downovog sindroma u fetusa. Takva dijagnoza se provodi u prvom tromjesečju trudnoće, obično u razdoblju od 9-10 tjedana. Ova pitanja su detaljno obrađena u dijelu "Prenatalna dijagnostika kromosomskih sindroma".

Edwardsov sindrom

Drugi primjer numeričke aberacije kromosoma je sindrom trisomije 18 ili Edwardsov sindrom, koji je opisao engleski pedijatar i genetičar J. Edwards 1960. godine. Učestalost bolesti u novorođenčadi je u prosjeku 1:3000.

Ovaj sindrom karakteriziraju sljedeći simptomi: oštro zaostajanje u mentalnom razvoju, mikrocefalija, spinalna kila, kongenitalna srčana bolest, cijepanje gornje usne i nepca. Očekivano trajanje života pacijenata nije dulje od godinu dana. U

U prenatalnom razdoblju, sindrom se može otkriti tijekom biokemijskog pregleda trudnica u II tromjesečju. Neizravni znak Edwardsovog sindroma je oštro smanjenje razine korionskog gonadotropina u krvnom serumu trudnice, koji se otkriva tijekom biokemijskog pregleda u gestacijskoj dobi od 15-18 tjedana. Ako se otkrije ova abnormalnost u krvi, trudnicu treba poslati na ultrazvučno skeniranje, jer se s ovom patologijom ultrazvučni markeri sindroma otkrivaju u gotovo 100% slučajeva. Najoptimalnija gestacijska dob za otkrivanje kromosomskih biljega i kongenitalnih malformacija u fetusa je 20-21 tjedan trudnoće. Prenatalna kariotipizacija fetusa indicirana je za potvrdu dijagnoze i daljnju medicinsko-genetičku prognozu zdravstvenog stanja budućeg potomstva roditelja.

Često se anomalije numeričkog kariotipa odnose na spolne kromosome. Dakle, prisutnost dodatnog X kromosoma kod muškaraca dovodi do Klinefelterov sindrom, i odsutnost jednog od X kromosoma u žena - do Shereshevsky-Turnerovog sindroma. Obje ove bolesti karakteriziraju neplodnost i različita odstupanja od normalnog razvoja. Kleinfelterov sindrom javlja se samo kod muškaraca. Neplodnost, atrofija testisa, kao i oligospermija (mali volumen ejakulata) i azoospermija (odsustvo spermija u sjemenu), otkrivene analizom sjemena, ginekomastija i često mentalna retardacija karakteristični su simptomi ove bolesti. Dječaci s Kleinfelterovim sindromom često se razlikuju od svojih vršnjaka po visokom rastu i neusklađenosti između visine i raspona ruku, koji ponekad premašuju visinu za najmanje 10 cm, eunuhoidne tjelesne građe (duge noge, visok struk, relativno široka zdjelica) s tendencijom pretilosti. Penis je normalne veličine, testisi su spušteni u skrotum, ali su mekani na dodir i vrlo mali - njihov promjer rijetko prelazi 1,5 cm. zdrav čovjek ova vrijednost je 5 cm Budući da je vodeći klinički simptom Klinefelterovog sindroma neplodnost, prisutnost takvih simptoma služi kao osnova za proučavanje kariotipa pacijenta. Kariotip bolesnika s Kleinfelterovim sindromom je 47,XXY. Postoje pacijenti kod kojih broj X kromosoma doseže 4 ili više. Učestalost ove kromosomske patologije kod muškaraca je 1:18000. Kod dječaka s mentalnom retardacijom ta se učestalost povećava na 1:95, a među muškarcima koji pate od neplodnosti - do 1:9.

Shereshevsky-Turnerov sindrom

Primjećuje se samo kod žena. Naš sunarodnjak N. A. Shereshevsky (1885-1961) prvi je opisao ovu bolest 1925. godine, zatim 1938. američki endokrinolog H. Turner. Zaostajanje u rastu i blagi stupanj mentalne retardacije zabilježeni su kod djevojčica. U dobi od 16-23 godine, rast pacijenata je u prosjeku 135 cm (kod zdravih vršnjaka 158 cm). Populacijska učestalost bolesti kod žena je 1:3000, a s rastom odraslih žena 130-145 cm ta se učestalost povećava na 1:14. Vodeći klinički znakovi bolesti su primarna amenoreja, odsutnost sekundarnih spolnih obilježja. Mali stas djevojčice u kombinaciji s primarnom amenorejom indikacija je za kariotipizaciju. U 50% postoji kariotip žena s Shereshevsky-Turnerovim sindromom - 45,X. Ostali imaju različite mozaičke oblike. U ovom slučaju tijek bolesti uvelike ovisi o tome koji je X kromosom izgubljen - majčin ili očev. Gubitkom X kromosoma majke može doći do zaustavljanja razvoja embrija i njegove spontane eliminacije (odstranjivanja) već u fazi embriogeneze u prvom tromjesečju trudnoće. Ako se to ne dogodi, fetus razvija ozbiljne poremećaje kardiovaskularnog sustava. U slučaju gubitka očevog X kromosoma, obično nema kongenitalnih malformacija, a mentalni razvoj bolesnih djevojčica je intaktniji nego u prvom slučaju. Imajte na umu da posebne studije omogućuju određivanje roditeljske pripadnosti X kromosoma. To je važno u medicinsko-genetičkoj prognozi stanja nerođenog djeteta i odluke roditelja o produljenju trudnoće s fetusom kod kojeg je tijekom prenatalne kariotipizacije otkriven Shereshevsky-Turnerov sindrom.

Kod nekih djevojčica kod kojih je klinički dijagnosticiran ovaj kromosomski sindrom može se uočiti takozvana mozaična varijanta bolesti. U ovom slučaju, u bolesnika, uz stanice s normalnim kariotipom, promatraju se stanice s patološkim kariotipom, to jest bez jednog X kromosoma. Kariotip u tim slučajevima izgleda ovako: 46,XX/45,X. Stanje bolesnika ovisi o omjeru broja stanica s normalnim i patološkim kariotipom. Ovaj broj je naveden u zagradama pored oznake kariotipa. Neke žene s mozaičkom varijantom Shereshevsky-Turnerovog sindroma razvijaju se sekundarno

spolne karakteristike, uključujući genitalije. Štoviše, takve žene u nekim slučajevima mogu imati trudnoću na tradicionalan način. Neki od njih koriste metode in vitro oplodnje. Naravno, takve trudnice trebaju napraviti prenatalnu kariotipizaciju.

TIPOVI NASLJEĐIVANJA MONOGENIH BOLESTI

Trenutno postoji više od 5000 monogenih bolesti. Uzrok razvoja svakog od njih je oštećenje ili mutacija jednog gena. Posljedica mutacije može biti kršenje strukture ili sinteze proteina kodiranog genom, često popraćeno promjenom njegovog kvantitativnog sadržaja do njegove potpune odsutnosti. Genske mutacije doprinose stvaranju metaboličkih poremećaja, često cijelog sustava, što dovodi do nepovratnih patoloških stanja. Mutacije se mogu prenositi s koljena na koljeno prema vrsti nasljeđivanja, no ponekad se mogu dogoditi spontano u zametnim stanicama roditelja. Uzrok spontanih mutacija u većini slučajeva ostaje nejasan.

Među monogenim bolestima značajan postotak su razne forme mentalna retardacija, bolesti središnjeg živčanog sustava, endokrine bolesti, stanja imunodeficijencije, poremećaji sustava zgrušavanja krvi, poremećaji vida i sluha i mnogi drugi. Srećom, takve su bolesti rijetke. To je zbog dvije okolnosti. Ne svi, ali samo oko 5% gena povezano je s monogenskim bolestima. Osim toga, u populaciji su relativno niske učestalosti mutacija koje ozbiljno remete funkcioniranje gena. Učestalost među novorođenčadi najčešćih monogenih bolesti, kao što su cistična fibroza, fenilketonurija, adrenogenitalni sindrom, galaktozemija, Duchenne-Beckerova miodistrofija kreće se od 1:2000 do 1:20 000. Većina monogenih bolesti su rjeđa stanja. Velika raznolikost, rijetkost i ozbiljnost monogenih bolesti čine vrlo skupim razvoj specifičnih metoda za njihovu dijagnostiku i terapiju. U različite zemlje ovaj problem se rješava na različite načine. Ali najučinkovitija pomoć pacijentima

Bolesnici s monogenim bolestima zbrinuti su tamo gdje su jake roditeljske udruge (udruge), koje skreću pozornost javnosti na takve bolesnike i traže pokroviteljstvo i potporu države za odgovarajuće socijalne i medicinske programe.

U većini slučajeva, nasljeđivanje monogenih bolesti odgovara Mendelovim zakonima o recesivnosti i dominaciji gena i njegovom ostanku u homozigotnom ili heterozigotnom stanju. Kod Mendelovih bolesti može se izračunati rizik od bolesnog djeteta. Homologni geni različitih jedinki mogu imati male strukturne razlike koje određuju stanje gena i nazivaju se aleli. Budući da osoba ima diploidni set kromosoma, geni su predstavljeni u dvije kopije. Ako su aleli dviju homolognih kopija gena isti, kaže se da je gen u homozigotnom stanju. Heterozigotno stanje gena određeno je prisutnošću dvaju različitih alela. Pokazalo se da se u heterozigotnom stanju aleli ponašaju drugačije. Neki aleli, koji se nazivaju dominantni, potiskuju manifestaciju drugog homolognog alela, kao da dominiraju njime. To dovodi do činjenice da su dominantni aleli jednako izraženi bez obzira da li su u homozigotnom ili heterozigotnom stanju. Alel, čiji se učinak ne očituje u heterozigotnom stanju, naziva se recesivni alel. Recesivni aleli pojavljuju se samo u homozigotnom stanju. Izuzetak su geni koji se nalaze na spolnim kromosomima muškaraca. To je zato što postoji vrlo malo gena na Y kromosomu i oni nemaju homologe na X kromosomu. Stoga se kod muškaraca uvijek očituje učinak recesivnih alela koji se nalaze na spolnim kromosomima (najčešće na X kromosomu). Među populacijom su rašireni aleli koji modificiraju rad gena bez narušavanja njegove glavne funkcije. To su normalni aleli ili aleli divljeg tipa. S njima su povezane naše individualne nepatološke značajke - boja očiju, kosa, visina, oblik nosa, ušiju, stas i još mnogo toga. Učestalosti alela divljeg tipa kod različitih naroda su različite, a to je osnova za postojanje etničkih i rasnih karakteristika, ne samo vanjski znakovi, ali često, ponašanje i stil života ljudi. Naravno, na formiranje posljednja dva znaka ništa manje, a možda čak i više, utječu sjećanja.

i društveni uvjeti. Oni aleli koji pod utjecajem mutacije poremete rad gena nazivaju se mutantnim alelima. Njihova prevalencija među populacijom znatno je manja. Upravo s mutacijama povezuju se nasljedne bolesti. Međutim, ovaj odnos nije uvijek nedvosmislen, a stupanj utjecaja mutacije na razvoj bolesti ovisi o mnogim čimbenicima. Dakle, treba imati na umu da se ne nasljeđuju bolesti, već geni, odnosno njihova alelna stanja. Stoga se vrlo često u obitelji može promatrati samo jedan bolesnik s nasljednom bolešću. Nasljeđivanje mendelskih monogenih bolesti provodi se na različite načine. A ovisi o dvije stvari. Prvo je da li je mutirani alel dominantan ili recesivan. Drugi – gdje se nalazi mutirani gen – u jednom od autosoma ili na spolnim kromosomima, najčešće na X kromosomu. U skladu s tim, monogene bolesti dijele se na dominantne i recesivne, a one pak mogu biti autosomne ​​ili spolno vezane.

Autosomno recesivno nasljeđivanje

Bolesti s ovom vrstom nasljeđivanja manifestiraju se samo u homozigotnom nositelju mutantnih alela. U tom slučaju dolazi do djelomične ili potpune inaktivacije funkcije mutiranog gena. Bolesno dijete nasljeđuje jednu od mutacija od majke, drugu (potpuno istu) od oca. Pacijentovi roditelji, budući da su i sami praktički zdravi ljudi, heterozigotni su nositelji mutacije koju je svaki od njih naslijedio svom djetetu. Vjerojatnost rođenja bolesnog djeteta u takvoj obitelji prema Mendelovom zakonu je 25%. Djevojčice i dječaci jednako su često pogođeni. Rođenje bolesnog djeteta uopće ne ovisi o nacionalnosti, dobi roditelja, redoslijedu trudnoće i poroda. Istovremeno, u jednoj obitelji može se primijetiti nekoliko bolesnih braće i sestara (tzv. sibs). Bolesnici s bolestima autosomno recesivnog tipa nasljeđivanja često ne ostavljaju potomstvo zbog težine svog stanja. Dakle, s bolestima ove vrste nasljeđivanja, bolesna djeca rođena su u braku praktički zdravih roditelja, od kojih svaki nosi mutaciju u heterozigotnom stanju. Prilikom analize pedigrea prati se "horizontalna" priroda nasljednog prijenosa bolesti. napola zdrav

djeca u braku heterozigotnih roditelja također su heterozigoti. U braku heterozigotnog nositelja recesivne mutacije sa supružnikom koji nema mutirani alel sva će djeca biti zdrava, ali će polovica njih biti heterozigotni nositelji mutacije. Analiza pedigrea pacijenata s autosomno recesivnim bolestima pokazuje da su često (u oko 60%) roditelji takvih pacijenata rođaci ili njihovi preci potječu iz istog sela ili okruga, što je, prema poznatom ruskom medicinskom genetičaru V.P. Efroimson (1974), posredni je znak inbreedinga, tj. srodnički brak.

Predstavljamo Kratki opis bolesti iz ove skupine, koje se najčešće susreću pedijatar u njihovoj svakodnevnoj praksi. Za rano otkrivanje nekih od njih provodi se probir kod novorođenčadi.

Fenilketonurija.Vodeći klinički simptomi fenilketonurije (PKU) su sljedeći. Glavni simptom bolesti je demencija, koja kod većine bolesnika dostiže stupanj imbecilnosti ili idiotizma. Često, od prvih tjedana života, dijete ima povećanu ekscitabilnost i epileptiformne paroksizme. U 80-90% promatranja u djece izražen je nedostatak pigmentacije. Većina njih su plavokosi plave oči i svijetle kože. Česti mokri ekcem i dermatitis. Treba napomenuti da ako je medicinska genetička služba dobro uspostavljena u gradu, regiji, republici, tada sva novorođenčad 4-5 dana života podvrgavaju se obveznoj centraliziranoj posebnoj studiji (probir novorođenčadi) kako bi se među njima identificirali PKU pacijenti. Uspostavljeni probir uopće ne isključuje provedbu dijagnostičkih mjera za prepoznavanje PKU među rizičnim skupinama djece. Takvi, prema M.G. Blumina i B.V. Lebedev (1972), su mentalno hendikepirana djeca u specijaliziranim ustanovama, mentalno retardirana djeca s kožnim lezijama, kao i braća i sestre pacijenata s PKU.

Bolesnici s PKU su homozigotni nositelji mutacije gena odgovornog za sintezu enzima fenilalanin hidroksilaze koji kontrolira metabolizam aminokiseline fenilalanina. Zbog kršenja aktivnosti ovog enzima, koncentracija fenilalanina u krvi iu mnogim organima pacijenta naglo se povećava. Konkretno, nakupljanje ove aminokiseline u mozgu uzrokuje intoksikaciju.

sikacija i smrt živčanih stanica s kliničkim manifestacijama koje odgovaraju ovoj bolesti.

Distribucija PKU je 1 na 8-10 tisuća novorođenčadi, učestalost heterozigotnog nositeljstva je 1:100. Što se ranije započne s liječenjem bolesnika (po mogućnosti prije navršenih mjesec dana), to je prognoza glede tijeka bolesti i života bolesnika povoljnija. Na sl. 4-6 su fotografije bolesnika s PKU različite dobi. Djeca su odmah nakon postavljanja dijagnoze odvedena na dispanzersko promatranje. Liječenje se sastoji u isključivanju fenilalanina iz prehrane primjenom specifične dijete bez fenilalanina. To su proizvodi s niskim sadržajem bjelančevina pod nazivom "amilofens", kao i lijekovi aphenylac, tetrafen (Rusija) itd. Prvi u našoj zemlji dijetetski tretman bolesnika s PKU predložili su i razvili 60-ih godina prošlog stoljeća znanstvenici. s Instituta za eksperimentalnu medicinu Ruske akademije medicinskih znanosti u St. corr. Akademija medicinskih znanosti SSSR-a, profesor S.A. Neifakh (1909-1998) i doktor medicinskih nauka A.M. Šapošnjikova.

Gen PKU nalazi se na 12. kromosomu (12q22-24). Utvrđen je spektar najčešćih mutacija gena PKU (R408W, R158Q i dr.), što omogućuje njihovu molekularnu dijagnostiku kako u homozigotnom stanju, tj. u bolesnika, te u heterozigotnom nosiocu mutantnih alela. To je iznimno važno za medicinsko genetsko savjetovanje članova obitelji bolesnika i predviđanje PKU u njihovih potomaka. Štoviše, dijagnostiku je moguće provesti na osušenoj mrlji krvi na filter papiru poslanoj poštom iz bilo kojeg mjesta u zemlji. Na čisti list filtar papira (u tu svrhu može poslužiti stolni ubrus od bijelog papira) dimenzija 8 x 5 cm nanesite i natopite 1-2 mrlje krvi promjera ne većeg od 0,5 x 0,5 cm, dobivene iz prst nakon probijanja kože. Dobiveni uzorak krvi osušite na zraku, stavite u omotnicu, ne zaboravite da na filteru napišete prezime, ime, patronim i dob ispitanika, datum uzorkovanja krvi, svrhu pregleda i povratnu adresu. papir s uzorkom osušene krvi. Vrlo je važno mrlju od krvi ne dodirivati ​​prstima i ne stavljati jedan list na drugi, već ih odvojiti odstojnikom kada šaljete više uzoraka. Molekularna dijagnoza mutacije kod pacijenta i njegovih roditelja omogućuje prenatalnu dijagnozu PKU u fetusu tijekom sljedeće trudnoće majke već u 9-10 tjednu.

GalaktozemijaTip 1 (klasična galaktozemija) javlja se s učestalošću od 1 na 15-20 tisuća novorođenčadi, učestalost heterozigotnog nošenja je 1:268. Bolest je uzrokovana nedostatkom ili nedostatkom enzima uključenih u metabolizam galaktoze. Vodeći je galaktoza-1-fosfat uridiltransfer (G1FUT). U patologiji se ovaj enzim nakuplja u krvi, ali njegova aktivnost je odsutna ili je izrazito niska, osobito u eritrocitima. Kao rezultat metaboličkih procesa u kojima sudjeluje navedeni enzim, galaktoza se razgrađuje do glukoza-6-fosfata, koji je uključen u metabolizam glukoze. U nedostatku ili vrlo niskoj aktivnosti H1FUT i drugih enzima ovog metaboličkog ciklusa, galaktoza se nakuplja u toksičnim koncentracijama u tkivima mozga, jetre, bubrega, leće, što uzrokuje odgovarajuće simptome. Klinički se galaktozemija očituje: žuticom (povećanje razine izravnog bilirubina), hepatomegalijom, ascitesom, dispepsijom, povraćanjem, pothranjenošću, kao i kataraktom i mentalnom retardacijom. Svi ovi simptomi pojavljuju se i napreduju u pozadini uzimanja djeteta ženskog i (ili) kravljeg mlijeka koje sadrži galaktozu. Pacijenti u urinu otkrivaju galaktozuriju, proteinuriju i aminoaciduriju. Biokemijska dijagnoza bolesti temelji se na mjerenju aktivnosti G1FUT u eritrocitima. DNA dijagnostika temelji se na otkrivanju mutacija u genu G1FUT (kromosom 9). U europskoj populaciji najčešća mutacija je Q188R, dijagnosticirana u 70% bolesnika. Kada se djetetu dijagnosticira galaktozemija, potrebno je prijeći na sojino mlijeko i koristiti proteinske hidrolizate bez galaktoze.

adrenogenitalni sindrom (AGS) prvi put je 1886. opisao J. Phillips. Učestalost bolesti, prema različitim autorima, je 1 na 5-15 tisuća novorođenčadi, učestalost heterozigotnog prijevoza je 1:20-50 ljudi. Tek sredinom prošlog stoljeća otkrivena je patogeneza i priroda hormonalnih poremećaja u ovoj bolesti. Kod AGS-a opaža se hiperplazija kore nadbubrežne žlijezde, što dovodi do abnormalne koncentracije kortizola kao odgovor na stimulaciju adrenokortikotropnog hormona. To je zbog smanjenja ili odsutnosti enzimske aktivnosti u nekim fazama sinteze steroida. Nedostatak svakog od enzima praćen je specifičnom kliničkom slikom bolesti za ovaj poremećaj.

Opisano je pet kliničkih varijanti AGS-a. Oko 90% svih slučajeva bolesti nastaje zbog nedostatka 21-hidroksilaze (tzv. sindrom nedostatka 21-hidroksilaze - SD21-G). U ovoj varijanti opaža se smanjenje razine kortizola u krvnoj plazmi, uzrokovano kršenjem pretvorbe 17-hidroksiprolina (17 GOP) u 11-deoksikortizol (11-DOC). To pak uzrokuje prekomjerno lučenje ACTH i daljnju povećanu proizvodnju prekursora kortizola, androgena i spolnih steroida. Kliničke varijante T21-D su sljedeći oblici: (1) virilni (klasični), (2) gubitak soli, (3) kasni (neklasični) i (4) latentni (asimptomatski).

Prvi oblik čini 1/3 svih slučajeva bolesti. Djevojčice od rođenja pokazuju znakove maskulinizacije, sve do poteškoća u određivanju spola djeteta, što nalaže hitnu studiju kariotipa ili barem spolnog X-kromatina. U dječaka se virilni oblik dijagnosticira u dobi od 5 godina i starijih kada se pojave znakovi preuranjenog spolnog razvoja. To može biti uzrok neadekvatnog ponašanja, mentalnih poremećaja, uglavnom u emocionalno-voljnoj sferi. U odraslih bolesnika opaža se oligospermija (smanjeni volumen ejakulata) i neplodnost. Kod djevojčica - hiperpigmentacija u području genitalija i mliječnih žlijezda.

S oblikom gubitka soli, uz gore navedene simptome, regurgitacija, uporno povraćanje, gubitak težine, znakovi eksikoze uočeni su već u neonatalnom razdoblju; karakteriziran razvojem kolaptoidnih kriza s cijanozom i bljedilom, znojenjem, gubitkom svijesti, ponekad konvulzijama. Karakteristična je iznenada pojava kriza, čije trajanje može varirati od nekoliko minuta do pola sata. Treba napomenuti da ove krize koje se javljaju uz zatajenje cirkulacije mogu dovesti do smrti pacijenta. U krvi se mogu primijetiti hiperkalijemija, metabolička acidoza i hipoglikemija.

S kasnim (neklasičnim) oblikom, novorođene djevojčice nemaju znakove virilizacije. Prve manifestacije patologije manifestiraju se u mladost. Djevojčice karakteriziraju rana menarha (dob prve menstruacije) prije razvoja mliječnih žlijezda, hirzutizam i muška tjelesna građa. Za dječake - ubrzanje koštane dobi s ranim zatvaranjem zona rasta, prerano pojavljivanje rasta dlaka u pubičnoj regiji.

Kliničke manifestacije četvrtog, latentnog, oblika bolesti su odsutne, iako se, kao i kod drugih oblika, u krvnom serumu opaža umjereno povećanje prekursora kortizola (17-GOP, A4-androstendiol).

Gen CD21-G lokaliziran je na 6. kromosomu (6p 21.3). Dijagnoza AGS može se postaviti čak iu prenatalnom razdoblju. Provedite probir kako biste identificirali novorođenčad s AGS-om. U svim oblicima AGS-a primjenjuje se supstitucijska terapija mineralnim i glukokortikoidnim lijekovima, ovisno o obliku bolesti primjenjuje se simptomatska terapija.

Cistična fibroza.Prema stranim statistikama, učestalost cistične fibroze (CF) u zapadnoj Europi je u prosjeku 1:2300 novorođenčadi, u Rusiji je 1:6000 (Kapranov N.I., Rachinsky S.V., 1995.). Učestalost heterozigotnog nositeljstva je 1:20-50 ljudi. Bolest je uzrokovana mutacijama gena CFTR, koji kodira protein-regulator transmembranske vodljivosti kloridnih iona, smješten na apikalnim membranama epitelnih stanica. MB gen nalazi se na 7. kromosomu. Trenutno je poznato više od 1000 mutacija gena CFTR, a najčešća među njima je del F-508. Glavne (česte) mutacije također uključuju W1272X, G542X, R117H, R334W itd.

Klinička slika CF je polimorfna i kreće se od blagih do teških oblika. Bolest počinje rano djetinjstvo(85% djece) s lezijama gastrointestinalni trakt(trideset%). Međutim, već od dobi od tri godine pridružuje se infektivna i upalna lezija dišnih organa i progresivni bronhitis. (Romanenko O.P., 1999). Karakterističnim znakovima bolesti smatra se velika količina neutralne masti u koprogramu bolesnika i povećanje koncentracije iona natrija i klora tijekom testa znojenja.

Otprilike 10% bolesnika s CF ima mekonijski ileus (intestinalna opstrukcija) pri rođenju. Pomoć takvoj djeci pruža se hitnom kirurškom intervencijom. Mekonijski ileus može se dijagnosticirati pomoću ultrazvučni pregled fetus u II-III trimestru majčine trudnoće. Registriranje ovog fenomena indikacija je za prenatalnu dijagnostiku CF u fetusa.

U 70-80% obitelji oboljelih od CF moguća je molekularna dijagnostika mutacija, što omogućuje prenatalnu dijagnostiku bolesti.

već u prvom tromjesečju trudnoće. U drugim se obiteljima prenatalna dijagnostika CF-a provodi u gestacijskoj dobi od 17-18 tjedana prema analizi aktivnosti u amnionska tekućina dobiven amniocentezom, niz enzima crijevnog porijekla - gamaglutamil transpeptidaza, aminopeptidaza i crijevni oblik alkalne fosfataze. Prisutnost mukoznih čepova u crijevima fetusa bolesnika s CF u ovom trenutku dovodi do smanjenja sadržaja ovih enzima u amnionskoj tekućini trudnice. Imajte na umu da se molekularne genetičke studije mogu provesti na uzorku krvi na filter papiru. Ova metoda uzimanja krvi je opisana gore, u dijelu koji se odnosi na fenilketonuriju.

Liječenje bolesnika s CF počinje striktno od trenutka postavljanja dijagnoze. Temelj osnovne terapije je uporaba mukolitičkih lijekova, hepatotropnih i enzimskih pripravaka koji poboljšavaju probavu; u razdoblju pogoršanja bolesti - antibiotici. Na sl. 7-9 prikazane su fotografije bolesnika s CF-om različite dobi i pacijenata koji su na dispanzerskom promatranju nakon postavljanja dijagnoze CF-a.

Hepatolentikularna degeneracija - GLD (hepatocerebralna distrofija, Wilson-Konovalovljeva bolest) prvi je opisao 1912. godine engleski neurolog Wilson (Samuel Alexander Kinnier Wilson - 1878-1937). Širenje bolesti, prema različitim autorima, kreće se od 0,6 do 3 bolesnika na 100 tisuća stanovništva, učestalost heterozigotnog prijevoza je 1:200. Mutirani gen mapiran je u regiju q14.13-q21.1 kromosoma 13. Bolest je uzrokovana nasljednim defektom u jednoj od ATPaza tipa P koje prenose bakar i koja sadrži 6 regija vezanja metala (ATP7B).

DHF se temelji na kršenju metabolizma bakra, koji se ne koristi u tjelesnim tkivima, ali se nakuplja u toksičnim koncentracijama, uglavnom u jetri, mozgu i bubrezima. Najmedetropniji organi su jetra i subkortikalne ekstrapiramidne strukture mozga. Stoga su vodeći klinički znakovi DHF poremećaji funkcionalne sposobnosti jetre (Wilsonov kronični hepatitis) i ekstrapiramidalna subkortikalna insuficijencija, koja se izražava u hiperkinezijama različite težine i rigidnosti ekstrapiramidalnih mišića. Priroda somatskih i neuroloških kliničkih manifestacija i slijed njihovog razvoja određuju oblik DHF-a, težinu i prognozu tijeka bolesti.

Prema stadijima, DHF se može podijeliti na pretklinički i klinički: jetreni i (ili) preneurološki i neurološki. Kod DHF-a primarno je pogođena funkcija jetre u različitim stupnjevima. N.V. Konovalov (1960) je identificirao pet oblika DHF: abdominalni (hepatički), rigidno-aritmohiperkinetički (rani), tremor-rigidan, drhtanje i ekstrapiramidalno-kortikalni. U posljednja 4 oblika Wilsonov hepatitis može se javiti latentno, tj. bez vidljivih kliničkih znakova oštećenja jetre. Prema našim podacima (Vakharlovsky VG, 1987), manifestacija visceralnih manifestacija DHF-a opažena je kod pacijenata u dobi od 12 +/- 8 godina i neuroloških 23 +/- 6 godina. U djece je hepatični oblik češći. Karakteristična samo za DHF je kombinacija prisutnosti bakrenih kornealnih Kaiser-Fleischerovih prstenova s ​​oštrim smanjenjem razine glavnog proteina ceruloplazmina (CP) koji sadrži bakar u krvnom serumu. Kod dijagnosticiranja DHF u djece treba uzeti u obzir da je razina CP u krvi niska prije dobi od 2 godine, a kasnije se u zdrave djece postavlja u rasponu od 300-400 mg/l. Prema našem iskustvu, Kaiser-Fleischerovi prstenovi nastaju u bolesnika u prosjeku u dobi od 18-20 godina. Prilikom pregleda kroz proreznu svjetiljku, bolesna djeca u pretkliničkom stadiju ili ne registriraju pigmentne elemente, ili se otkrivaju odvojene pigmentne inkluzije oko irisa očiju. Prije 2. godine života dijagnoza DHF može se postaviti visokim sadržajem bakra u biopsiji jetre. U bilo kojoj dobi, kao iu prenatalnom razdoblju, dijagnoza DHF-a može se postaviti molekularno-genetičkim metodama utvrđivanjem mutacija u genu ATPaze 7B koji prenosi bakar. Glavne mutacije kod bolesnika s DHF su H1070Q i G1267K.

DHF treba otkriti u predkliničkom i/ili predneurološkom stadiju kod bolesnikove braće i sestara, kod adolescenata s dijagnosticiranim kroničnim hepatitisom s negativnim virološkim testovima, kod bolesnika mlađih od 35-40 godina s dijagnozom hiperkinetičkog oblika multiple skleroze i postencefalitičnog parkinsonizma. , kao i kod parkinsonizma nepoznate geneze.

Liječenje bolesnika je kompleksno i sastoji se od dvije komponente. Prvi je uporaba lijekova koji potiču normalan metabolizam bakra; drugi - provođenje mjera za stabilizaciju funkcionalne sposobnosti jetre. Prvi zadatak se izvodi pomoću penicilamina i njegovih analoga (kuprenil, metalkaptaza i

itd.), koji imaju kelatni (vezujući) učinak na bakrene soli. Lijek smanjuje razinu piridoksina, uzrokujući nedostatak ovog vitamina. nuspojava ovaj nedostatak može biti pojava ekstrapiramidalnih simptoma. Stoga se pri propisivanju penicilamina svakako preporuča imenovanje piridoksina. U nekih bolesnika penicilamin uzrokuje leukopeniju i trombocitopeniju, krvarenje u plućima i bubrezima, alergijski dermatitis. Zaštitnik unošenja bakrenih soli kroz crijeva hranom su soli cinka koje se koriste u bolesnika s DHF i preventivno i u terapijske svrhe (cinkov sulfat u prahu 150 mg 2-3 puta dnevno ili cicteral, obavezno piti mlijeko ).

Uvjereni smo da pacijente s DHF-om treba promatrati neurolog zajedno s hepatologom, budući da je druga komponenta korištenje cijelog arsenala alata usmjerenih na provedbu optimalnog funkcionalnog kapaciteta jetre. Pri provođenju adekvatne terapije u 85% slučajeva može se dobiti pozitivni rezultati. Pacijenti iz stanja koje odgovara I-II skupini invaliditeta prenose se u III skupinu. Na početku liječenja bolesnika iz pretkliničkog stadija može se spriječiti pojava DHF-a.

Na sl. Slika 10 prikazuje tipični pedigre za bolesti s autosomno recesivnim tipom nasljeđivanja na primjeru DHF. Od 10 djece, troje bolesnika s DHF i troje djece bili su heterozigotni nositelji mutantnog gena DHF. Roditelji bolesne djece praktički su zdravi ljudi. Ne možemo ne primijetiti sljedeće: majka (P-6) je po nacionalnosti Moldavka i dolazi iz Moldavije, otac (P-7) je Kazahstanac i dolazi iz Kazahstana, tj. brak u krvnom srodstvu je isključen.

Autosomno dominantni obrazac nasljeđivanja

Kod autosomno dominantnog načina nasljeđivanja, heterozigotno nositeljstvo mutacije dovoljno je za manifestaciju bolesti. U ovom slučaju podjednako su pogođeni i dječaci i djevojčice. U kvantitativnom smislu više je dominantnih bolesti nego recesivnih. Za razliku od recesivnih mutacija, dominantne mutacije ne dovode do inaktivacije funkcije kodiranog proteina. Njihovo djelovanje posljedica je smanjenja doze normalnog alela (tzv. haploinsuficijencija) ili pojave novog agresivnog svojstva u mutiranom proteinu. Rizik od bolesne djece

u braku heterozigotnog nositelja dominantne mutacije sa zdravim supružnikom iznosi 50%. Stoga autosomno dominantne bolesti često imaju obiteljski karakter i prenose se s koljena na koljeno ili, kako se kaže, "okomito", a među rodbinom samo od jednog od roditelja bolesnika.

Pacijente i njihove roditelje nužno mora konzultirati genetičar kako bi se razjasnila dijagnoza, identificirali članovi obitelji koji su u opasnosti od rađanja takvog pacijenta i razvila taktika za pregled onih koji su bili konzultirani tijekom planiranja obitelji, tj. planiranje rođenja djeteta. Ako su oba roditelja djeteta s dominantnom bolešću zdrava, može se pretpostaviti da se bolest razvila kao posljedica nove mutacije u zametnim stanicama jednog od supružnika. U velikoj većini slučajeva nove dominantne mutacije (mutacije de novo) nastaju u spermatozoidu tijekom razdoblja njegove spermatogeneze, prirodno, kod budućih očeva. U ovom slučaju, bolest u obitelji autosomno dominantnog nasljeđivanja bit će sporadična, budući da se mutacija javlja samo u jednoj spolnoj stanici (gametu). U ovom slučaju, rizik od ponovnog rođenja bolesnog djeteta je isti kao iu bilo kojoj drugoj obitelji. Kod pacijentice je rizik da će imati isto bolesno dijete, bez obzira na spol, 50%, ako preživi fertilnu dob i ako je fizički sposobno za oplodnju. Najupečatljiviji primjer takve patologije je raširena hondrodistrofija. Oboljeli od ove bolesti su psihički i tjelesno potpuno zdravi ljudi i sposobni su za normalan život.

Iznimka od pravila su dominantne bolesti s nepotpunom manifestacijom ili nepotpunom prodornost kada na razvoj bolesti dodatno utječu bilo vanjski faktori ili češće stanja nekih drugih gena. U tim slučajevima nositelji dominantne mutacije mogu biti zdravi, a njihova djeca bolesna, ili obrnuto. Penetracija iznad 60% je visok stupanj ponovljivosti bolesti u generacijama. Dominantni gen može imati različite izražajnost tj. unutar iste obitelji slika bolesti može varirati u težini i kliničkim manifestacijama. Pojmove "penetrantnost" i "ekspresivnost" u genetičku praksu uveo je poznati ruski genetičar N.V. Timofejev-Resovski (1900-

1981). Primjeri autosomno dominantnih bolesti su tuberozna skleroza (Bournevilleov sindrom), razne nasljedne kolagenopatije, uključujući Marfanov, Ehlers-Danlosov sindrom, osteogenesis imperfecta, hondrodisplazija, gubitak sluha, poremećaji dentina i amelogeneze, kao i mnoge druge bolesti.

Marfanova bolest. Najpoznatija bolest s autosomno dominantnim tipom nasljeđivanja je Marfanova bolest koju je 1896. opisao francuski pedijatar Marfan Antonin Bernard - 1858.-1942. Marfanova bolest odnosi se na nasljedne bolesti vezivnog tkiva, čije su karakteristične kliničke manifestacije visokog rasta, arahnodaktilija (dugi, tanki, "pauk" prsti), hipermobilnost zglobova, subluksacija leće i miopija, oštećenje velikih krvnih žila (aneurizma aorte), srčana bolest (prolaps mitralnog zaliska). Svaki od ovih simptoma može varirati u težini i međusobnoj povezanosti kod pojedinih članova obitelji. Marfanovu bolest karakterizira varijabilna ekspresivnost i visoka penetrantnost. Populaciona učestalost je 1 : 25 000. Uzrok bolesti su heterozigotne mutacije gena za fibrillin, proteina izvanstaničnog matriksa koji obavlja arhitektonske funkcije u većini vezivnih tkiva. Gen za fibrillin mapiran je na područje 15. kromosoma (15q21.1) i u njemu je identificirano više od 550 mutacija. Ove mutacije imaju širok raspon kliničkih manifestacija od izolirane ektopije leće s blagim skeletnim manifestacijama Marfanoidnog tipa do teških neonatalnih oblika Marfanove bolesti, koji završavaju smrću unutar prve dvije godine života bolesnika. Velika većina mutacija u genu za fibrillin dijagnosticirana je u bolesnika s klasičnim varijantama Marfanove bolesti. Molekularno genetička dijagnoza Marfanove bolesti u prenatalnom i postnatalnom razdoblju načelno je moguća, ali je komplicirana činjenicom da je velika većina mutacija u fibrilinskom genu jedinstvena, tj. opisana je samo kod jednog pacijenta ili u jednoj obitelji.

Prema američkim liječnicima, američki predsjednik Abraham Lincolm (1809-1865) i neki njegovi rođaci bolovali su od Marfanove bolesti. Na sl. 11 prikazuje genealogiju predsjednika, sastavljenu prema publikaciji V.P. Yerkov "Čuveni slučaj Marfanovog sindroma u Lincolnu" ("Sankt Peterburg medicinski

izjave". 1993, ? 2, str. 70-71). Opis rodovnika: I-1 - Marfanova bolest (bM); II-1-Nancy Henke, bM?; III-1-A. Lincoln (1809-1865), bM, III-2 i III-3-bM?; IV-1-bM, umrla od upale pluća; IV-2-Tadd, bM?; IV-4-Robert; V-1-Abraham II. bm.

Apertov sindromsmatra se najpoznatijom i najčešćom bolešću u skupini nasljednih sindroma – akrocefalosindaktilija. Tipični znakovi Apertova sindroma su visoka („kula“) lubanja, visoko široko ravno ili konveksno čelo, hipertelorizam, antimongoloidni rez na oku, egzoftalmus, sedlasti nosni most, maksilarna hipoplazija, anomalija zuba, „gotičko nepce“ (često rascjep usne i nepca). ), kao i sindaktilija svih prstiju na rukama i nogama. Inteligencija je smanjena.

Način nasljeđivanja Apertovog sindroma je autosomno dominantan. Najčešća mutacija de novo. Mutirani gen nalazi se na 10. kromosomu. Populaciona učestalost je 1 na 160 tisuća stanovnika.

Švicarskom pedijatru Guidu Fanconiju (1882.-1973.) pripisuje se izjava: "Bolesti su rijetke sve dok malo znamo o njima." Nasljedne bolesti izuzetno su rijetke u populaciji. Apertov sindrom je jedan od njih. Ali ako postoji takav pacijent u obitelji, tada je za majku takvog dječaka ili djevojčice incidencija bolesti 1 od 1. Stoga, ako ovaj opis pomaže liječniku u dijagnosticiranju barem jednog pacijenta dugi niz godina rada i potonji se šalje na kirurško liječenje, tada je rad opravdan . Na sl. 12 prikazuje fenotip djevojčice s Apertovim sindromom. Na sl. 13-16 prikazuju rezultate kirurškog liječenja istog bolesnika.

Zbog potpune sindaktilije, praktične odsutnosti prstiju na rukama, postoji samo dlan, kontrola ruke djeteta je oštro ograničena. U nizu izvora slijedi da se ovaj nedostatak ne ispravlja. U publikaciji I.V. Shvedovchenko, A.A. Koryukova, A.A. Koltsova, V.G. Vakharlovsky "Acrocephalosyndactylia u djece: značajke patologije i ortopedski aspekti habilitacije" (Bilten Sveruskog udruženja ortopedskih protetičara. 2006. ? 1 (23), str. 16-26) opisuje metodu kirurškog liječenja deformiteta šake. , što je rezultiralo formiranjem ruke s tri prsta. Pacijent je dobio priliku razne vrste stisak, posebice sposobnost držanja komada kruha i žlice u rukama.

Kirurško liječenje patologije ruke je višestupanjsko. Njegov krajnji cilj je formiranje ruku s pet prstiju s normalnim suprotnim prvim prstom.

X-vezani tip nasljeđivanja

Kod X-vezanog nasljeđivanja, mutirani gen nalazi se na X kromosomu. Vrsta nasljeđivanja može biti dominantna, spolno vezana i recesivna, spolno vezana. Ako mutacija ima dominantan učinak (tip nasljeđe, dominantno, spolno povezano), mogu biti pogođeni i muškarci i žene. Međutim, od bolesnog oca bolest se sa stopostotnom vjerojatnošću prenosi samo na djevojčice, ali ne i na dječake koji od oca dobiju Y kromosom. Rizik od prijenosa dominantne X-vezane mutacije s oboljele majke na djecu je 50%. Bolest će podjednako vjerojatno naslijediti i kćer i sin. Dominantni, X-vezani tip nasljeđivanja uključuje patologiju poznatu pedijatrima rahitis otporan na vitamin D(sinonimi: hipofosfatemija, obiteljska X-vezana hipofosfatemija, fosfatni dijabetes). Dijagnoza ovog teškog rahitisa, koji ne prolazi čak ni pod utjecajem velikih doza vitamina D, potvrđuje prisutnost slične bolesti kod nekih srodnika, muških i ženskih. Na sl. Slika 17 prikazuje pedigre pacijenta s rahitisom otpornim na vitamin D, koji prati prijenos mutiranog kromosoma s generacije na generaciju.

Rettov sindromopisao austrijski pedijatar A. Rett 1966. Tip nasljeđivanja je dominantan, spolno povezan. Populaciona učestalost je 1 na 10-15 tisuća novorođenih djevojčica. Među mentalno retardiranim djevojčicama učestalost bolesti je 2,48%. Muški fetusi se eliminiraju u drugom tromjesečju majčine trudnoće. U literaturi su iznimno rijetki opisi Rettovog sindroma kod dječaka. Do otprilike 1-1,5 godina dijete se ne razlikuje od svojih vršnjaka. U budućnosti dolazi do progresivne mentalne retardacije do stupnja idiotizma, poremećaja hoda, epileptiformnih paroksizama. U pozadini gubitka sposobnosti svrhovitih pokreta ruku pojavljuju se stereotipni automatizmi poput "pranja ruku", koji se promatraju tijekom budnosti. Ovaj simptom je nepogrešiv znak za uspostavljanje Rettovog sindroma. Na sl. 18 i 19 su djevojke s Rettovim sindromom s karakterističnim položajem obje ruke. Liječenje nije razvijeno.

Češće se X-vezane bolesti nasljeđuju recesivno. Posebnost bolesti sa recesivan

X-vezan obrazac nasljeđivanja je da su muškarci bolesni u obitelji, i oni nasljeđuju mutant alel od svoje praktički zdrave majke, koja je heterozigot za mutant alel. Pri sastavljanju rodovnice kod takvih majki često se uočavaju bolesna braća ili stričevi (slika 22). Oboljeli muškarci mogu prenijeti svoju bolest samo generacijama i samo svojim unucima (ali ne i unukama) preko svoje zdrave, ali mutirane kćeri nositeljice gena, takozvane heterozigotne nositeljice dane mutacije. Dakle, ako pratimo nasljeđe u rodoslovu prema muška linija recesivna X-vezana bolest, tada dobivate nešto poput "šahovskog skakača".

Najpoznatije X-vezane bolesti razmatranog tipa nasljeđivanja su hemofilija A i B, kao i najteža patologija mišićnog sustava - Duchenne-Beckerova miodistrofija. Razvoj hemofilije A temelji se na mutacijama gena odgovornog za sintezu faktora VIII koagulacije krvi, a kod hemofilije B faktor IX koagulacije krvi je defektan. Oba gena koja kodiraju faktore VIII i IX nalaze se u dugom kraku X kromosoma u regijama q28 odnosno q27.1-2. Poznato je da s hemofilijom postoji kršenje zgrušavanja krvi, a najsitniji rezovi mogu dovesti pacijenta bez posebne hematološke skrbi do smrti. Imajte na umu da žene nositelji gena hemofilije (tzv. "dirigenti"), u nekim slučajevima, postoji tendencija krvarenja, što se izražava u teškim mjesečnim i dugotrajnim krvarenjem tijekom poroda. Ovu okolnost moraju uzeti u obzir opstetričari i ginekolozi kada rade sa ženama nositeljicama mutantnih alela u bilo kojem od gena hemofilije A ili B.

U vrlo rijetkim slučajevima kod žena se može pojaviti bolest s X-vezanim recesivnim tipom nasljeđivanja. Prije svega, to može biti uzrokovano prisutnošću kromosomskih promjena koje utječu na područje lokalizacije mutantnog gena. Konkretno, to je moguće ako žena ima kariotip 45,X, što se događa kod Shereshevsky-Turnerovog sindroma, a ovaj jednopolni kromosom je mutant u genu koji se nalazi na X kromosomu. Još jedan primjer. Djevojčica može patiti od hemofilije ako je homozigotna za mutaciju, na primjer, ako joj otac ima hemofiliju, a majka je heterozigotna za mutirani alel.

Bolesnici s miodistrofijom s Duchenneovim oblikom ili ne dožive plodnu dob ili zbog težine stanja ne mogu reproducirati potomstvo. Kod Duchenneovog oblika bolest se očituje u prosjeku u dobi od 2-5 godina. Jedan od karakterističnih znakova bolesti je stvaranje pseudohipertrofija mišiće potkoljenice potkoljenice (slika 20-21). Prognoza za život je nepovoljna. Bolesnici umiru prije 20-25 godina. S Beckerovim oblikom, bolest se manifestira u bolesnika u dobi od 5 do 40 godina, a prognoza za život je povoljna. Inteligencija ovih bolesnika dovoljna je za obiteljski život može imati djecu. Opisani su izolirani slučajevi Duchenne-Beckerove miodistrofije u djevojčica. Ispostavilo se da su te djevojke nositeljice translokacija, uključujući i mutirani gen za Duchenne-Beckerovu miodistrofiju. Citogenetska i molekularna ispitivanja ovih vrlo rijetkih pacijenata pridonijela su točnijem mapiranju i identifikaciji Duchenne-Beckerovog gena u regiji X kromosoma (Xp 21.2).

Za hemofilija A i B, kao i za Duchenne-Beckerovu miodistrofiju određen je spektar najčešćih mutacija i razvijene su metode za njihovu molekularnu dijagnostiku. zajednički uzrok najteži oblik hemofilije A je specifična intragena inverzija (slijed gena u regiji kromosoma je obrnut). U 65-70% bolesnika s Duchenne-Beckerovom miodistrofijom dijagnosticiraju se proširene unutargene delecije (područja gubitka gena) koje zahvaćaju nekoliko susjednih egzona. Njihova molekularna dijagnostika provodi se multiplim PCR-om. Za identifikaciju heterozigotnih nositelja mutacije razvijene su posebne (složenije) metode. To omogućuje visokorizičnim obiteljima da prenatalnom dijagnostikom provode prevenciju ovih teških bolesti. U 30-40% obitelji majka dječaka s miodistrofijom nije nositelj mutacije, a bolest u njenog sina nastaje kao posljedica spontane pojave takve mutacije u jajnoj stanici tijekom oogeneze. Vrlo je važno dijagnosticirati takvu situaciju, jer u ovom slučaju rizik od ponovnog rođenja bolesnog djeteta može biti mnogo manji, au nekim slučajevima ne prelazi opću populaciju. Ozbiljan problem za medicinsko genetičko savjetovanje predstavljaju slučajevi gonadnog mozaicizma uzrokovanog pojavom mutacije u nekoj od primarnih spolnih stanica, odnosno u ranim fazama intrauterinog razvoja buduće majke. Vjeruje se da 6-7%

svi sporadični slučajevi posljedica su gonadnog mozaicizma u majke. Istodobno, nije moguće procijeniti broj jajnih stanica s aberantnim klonom oocita.

Empirijski rizik od ponovnog rođenja oboljelog djeteta u sporadičnim slučajevima Duchenneove miodistrofije i u nedostatku dokaza heterozigotnog nositelja mutacije kod majke doseže 14%.

Na sl. 22 prikazuje rodovnicu probanda M-th, 26 godina (11-4), koji je nositelj mutacije u genu Duchenne middystrophy. Mutirani kromosom (X-o) uočen je kod ženskih nositelja mutacije i dječaka koji boluju od Duchenneove miodistrofije. Proband je trudna 9 tjedana. Za fetus (111-5) prenatalno je utvrđeno da je muški. Stoga je rizik od ozljeda 50%. Stoga je sljedeći korak bio molekularno genetski pregled fetusa radi dijagnoze Duchenneove miodistrofije koja mu je ustanovljena.

Poželjno je provesti prenatalnu dijagnostiku u gestacijskoj dobi majke od 9-10 tjedana.

Y-vezani tip nasljeđivanja

U rijetkim slučajevima opaža se očinski ili holandski tip nasljeđivanja, zbog prisutnosti mutacija u genima Y kromosoma. Pritom samo muškarci obolijevaju i prenose svoju bolest na svoje sinove preko Y kromosoma. Za razliku od autosoma i kromosoma X, kromosom Y nosi relativno malo gena (prema posljednjim podacima međunarodnog genskog kataloga OMIM, ima ih samo oko 40). Manji dio tih gena homologan je genima kromosoma X, dok su ostali, koji su prisutni samo kod muškaraca, uključeni u kontrolu određivanja spola i spermatogeneze. Dakle, Y-kromosom sadrži gene SRY (sex-determining region) i AZF (faktor azoospermije), koji su odgovorni za program spolne diferencijacije. Mutacije u bilo kojem od ovih gena koje se javljaju kod očeva pacijenata de novo, dovesti do poremećenog razvoja testisa i blokirati spermatogenezu, što se izražava u azoospermiji. Takvi muškarci pate od neplodnosti, pa stoga njihova bolest nije naslijeđena. Muškarci koji se žale na neplodnost trebaju se ispitati na mutacije u tim genima. Mutacije u jednom od gena smještenih na Y kromosomu uzrokuju neke oblike ihtioze (riblja koža), a potpuno bezopasni znak- dlakavost ušne školjke.

NETRADICIONALNI VRSTE NASLJEĐIVANJA

Posljednjih desetljeća nakupile su se mnoge činjenice koje ukazuju na prisutnost velikog broja odstupanja od mendelskih tipova nasljeđivanja. Konkretno, dokazano je da postoji skupina nasljednih bolesti, čiji uzrok leži u disfunkciji nasljednog aparata zametne stanice ili kvarova tijekom razdoblja formiranja zigote. Ova kršenja nisu u skladu s Mendelovim zakonima. Nemendelske bolesti s nekonvencionalnim načinom nasljeđivanja uključuju mitohondrijske bolesti, uniparentalne disomije i genomski imprinting, kao i ekspanzijske bolesti zbog prisutnosti dinamičkih mutacija.

Mitohondrijski ili citoplazmatski tip nasljeđivanja

Mitohondrijski ili citoplazmatski tip nasljeđivanja također se naziva i majčinski. Poznato je da se oko 5% DNA nalazi u mitohondrijima, najvažnijim organelama stanične citoplazme, koji su svojevrsni energetski sustav i središte staničnog disanja. Muške spolne stanice (spermatozoidi), iako sadrže vrlo malu količinu mitohondrija koji osiguravaju njihovu pokretljivost, ne prenose ih na potomstvo. Stoga su svi mitohondriji fetusa, bez obzira na spol, majčinog podrijetla. Dakle, žena prenosi svoj genetski materijal ne samo kromosomima koji se nalaze u jezgri stanice, već i citoplazmom, gdje se nalazi mitohondrijska DNA (mtDNA), i to s jednakom vjerojatnošću i dječacima i djevojčicama. MtDNA, koja se sastoji od 16 569 nukleotida, sadrži više od 20 tRNA gena, 2 rRNA gena i 13 gena koji kodiraju različite podjedinice kompleksa oksidativne fosforilacije. Imajte na umu da je 56 podjedinica ovih kompleksa kodirano nuklearnim genima.

Mutacije mitohondrijskih gena također mogu uzrokovati nasljedne bolesti. U značajnom postotku slučajeva kod mitohondrijskih bolesti javlja se heteroplazmija, tj. postojanje u stanicama u različitim omjerima mutantnih i normalnih mitohondrija. To je zbog osobitosti reprodukcije mtDNA. Takve bolesti uključuju mitohondrijske miopatije i encefalomiopatije, Leberov sindrom i dr. Klinička slika mitohondrijske miopatije sastoji se od mišićne slabosti, počevši od mišića

zdjeličnog pojasa, te njihovu postupnu atrofiju. Bolesnici mogu doživjeti mišićnu hipotoniju, hiporefleksiju, odgođen motorički razvoj, hepatomegaliju, makroglosiju. Tijek bolesti je polako progresivan. Mutacije u jednom od 7 gena kompleksa NADH dehidrogenaze I respiratornog lanca mitohondrija uzrokuju razvoj Leberov sindrom- nasljedna atrofija vidnog živca, često u kombinaciji s neurološkim simptomima u obliku rane distonije, periferne polineuropatije, tremora, ataksije. Bolest može biti praćena glavoboljama i srčanim aritmijama. Najčešće u Leberovom sindromu su supstitucije nukleotida na pozicijama 11778, 3460, 15257 i 14484 mtDNA.

Ostale mutacije u mtDNA koje dovode do nedostatka enzima u dišnom lancu mitohondrija uzrok su razvoja mitohondrijske encefalomiopatije. To su multisistemske bolesti s dominantnim zahvaćanjem u patološki proces visokoaerobnih postmitotskih tkiva, kao što su srčani i skeletni mišići, kao i središnji živčani sustav. Mutacije su također opisane u genima mitohondrijske tRNA, posebno u sindromu MELAS (laktoacidoza u kombinaciji s epizodama sličnim moždanom udaru), sindromu MERRF (mioklonusna epilepsija s "potrganim" crvenim mišićnim vlaknima, čije je formiranje posljedica nakupljanja abnormalni mitohondriji duž ruba mišićnog vlakna), CPEO sindrom (progresivna oftalmoplegija). Ozbiljnost mitohondrijskih bolesti ovisi o razini heteroplazme. O ovoj razini ovisi postotak rizika od nasljednog prijenosa mutacije s bolesne majke na djecu. Kod homoplazme ovaj rizik doseže 100%.

Jednoroditeljske disomije (URD)

Zbog "pogrešnog" primanja djeteta od dva homologna kromosoma od jednog od roditelja. U ovom slučaju, kariotip bolesnika sastoji se od 46 kromosoma ili 23 para, ali jedan od njih sadrži kromosome majčinog ili očevog podrijetla i ne postoji niti jedna kopija homolognog kromosoma drugog roditelja. ARD se može pojaviti kao posljedica kršenja procesa segregacije bilo kojeg od 23 para kromosoma u mejozi tijekom formiranja muških i ženskih spolnih stanica ili u mitotički podijeljenim stanicama zigote u ranim fazama razvoja embrija.

U srcu patoloških procesa uzrokovanih ARD je genomski otisak, posljedica čega je drugačiji tok

bolesti, ovisno o prolazu mutantnog alela kroz mušku ili žensku gametogenezu. Fenomen imprintinga posljedica je različite funkcionalne sposobnosti (ekspresije) kod bolesnog djeteta kombinacije para homolognih gena (ili kromosoma) samo očevog ili majčinog podrijetla. Kada su geni lokalizirani u takozvanim utisnutim regijama genoma, eksprimira se samo jedan alel, očinski ili majčinski, dok je drugi funkcionalno neaktivan. Takva selektivna supresija aktivnosti utisnutih gena događa se u muškim ili ženskim zametnim stanicama. Glavnu ulogu u nastanku genomskog imprintinga ima selektivna metilacija regulatornih regija gena tijekom spermatogeneze ili oogeneze. Hipermetilacija regulatornih regija gena dovodi do njihove funkcionalne inaktivacije. Do sada je identificirano više od 30 utisnutih gena. Mnogi od njih lokalizirani su na kromosomima 7, 11 i 15. Bolesti uzrokovane genomskim imprintingom mogu biti uzrokovane ne samo ARD-om, već i kromosomskim preraspodjelama u imprintiranim regijama genoma, najčešće delecijama, kao i mutacijama u genima koji su podvrgnuti imprintingu, a također i u regijama genoma koje kontroliraju procese metilacije kromosoma.

Dakle, bolesti genomskog imprintinga karakteriziraju različite kliničke manifestacije genetskih poremećaja koji zahvaćaju istu regiju genoma, ovisno o tome jesu li majčinog ili očevog podrijetla. Nevjerojatan primjer ove situacije je Prader-Willijev i Angelmanov sindrom, uzrokovan genetskim poremećajima na 15. kromosomu (15q11-13). U bolesnika s Prader-Willijevim sindromom delecije ove regije očevog podrijetla utvrđuju se u 70%, a ARF majčinog podrijetla u 25%. Uzrok razvoja Angelmanovog sindroma u 68% je delecija u regiji 15q11-13 majčinog podrijetla, u 7% - ARD očevog podrijetla, au 11% - mutacije u genu UBE3A, lokalizirane u istoj citogenetskoj regiji. . Klinički se ove dvije kromosomske bolesti međusobno jako razlikuju.

Prader-Willijev sindrom karakterizira facijalna dismorfija, kongenitalna hipotenzija, mala težina, poteškoće s hranjenjem, psihomotorni razvoj, nakon 6 mjeseci starosti - hiperfagija i pretilost, gonadotropni hipogonadalni

poremećaj i kriptorhizam, dijabetes melitus, kognitivni pad i mentalna retardacija različite težine. Na sl. 23-24 prikazuje pacijenta s Prader-Willijevim sindromom. Pacijent ima mentalnu retardaciju, pretilost, dijabetes melitus, kriptorhizam i hipoplaziju penisa.

Angelmanov sindrom očituje se velikim kašnjenjem u psihomotornom razvoju, teškom oligofrenijom s nerazvijenošću govora. Pacijenti kasno počinju hodati, a njihov hod podsjeća na pokrete lutke. Tipični su napadi nasilnog smijeha, zbog čega se bolest naziva sindromom “sretnog lica lutke”.

Bolesti ekspanzije ili dinamičke mutacije

Bolesti ekspanzije uzrokovane su abnormalnim viškom (ekspanzijom) broja kopija tandem trinukleotidnih ponavljanja smještenih u regulatornim ili kodirajućim regijama gena. Ova vrsta genetskog poremećaja naziva se dinamičke mutacije. Trenutno postoji više od 20 ekspanzijskih bolesti. Najčešći među njima su Huntingtonova koreja, Martin-Bellov sindrom (sindrom fragilnog ili fragilnog X kromosoma), miotonična distrofija, Friedreichova ataksija, spinocerebelarna ataksija i niz drugih. Mehanizmi patogenetskog djelovanja dinamičkih mutacija ovise o mjestu i specifičnostima proširenog ponavljanja, a težinu bolesti određuje duljina širenja (broj ponavljanja). U teškim oblicima bolesti utvrđuju se duža proširenja. Dinamičke mutacije su prvi put identificirane u Martin-Bellov sindrom - spolno povezana oligofrenija, u kombinaciji s makroorhizmom i određenim facijalnim i somatskim anomalijama (slika 25). U ovoj bolesti, CGG ponavljanje koje se nalazi u promotorskoj regiji gena FRAX prolazi kroz ekspanziju. Normalno, broj tripleta CGG ne prelazi 40. U bolesnika se taj broj može povećati na 1000, a, u pravilu, povećanje se događa u dvije faze. Prvo se pojavljuje alel s brojem ponavljanja u rasponu od 40 do 50 - to je premutacija. Bolesnici koji nose premutaciju imaju vrlo blage kliničke manifestacije Martin-Bellovog sindroma. Stoga se nazivaju normalni odašiljači. Međutim, unuci takvih bolesnika mogu doživjeti teški oblik oligofrenije, budući da nasljeđujući premu-

Kada kći prenese normalni transmiter i prođe kroz oogenezu, može doći do daljnjeg prilično oštrog porasta broja CGG kopija do nekoliko stotina ili čak 1000 tripleta uz stvaranje mutacije. Ovaj obrazac nasljednog prijenosa Martin-Bellovog sindroma nazvan je Shermanov paradoks u čast kliničara koji je prvi opisao taj fenomen.

Dakle, sljedeće značajke nasljeđivanja karakteristične su za mnoge bolesti ekspanzije: poludominantna priroda, anticipacija - povećanje ozbiljnosti tijeka bolesti u nizu generacija i genomski otisak. Povećanje duljine CGG ponavljanja smještenog u promotorskoj regiji remeti regulaciju ekspresije FRAX gena i dovodi do njegove djelomične ili potpune inaktivacije. Potpuno drugačiji mehanizam patogenetskog djelovanja dinamičkih mutacija u podlozi je razvoja teških neurodegenerativnih bolesti, kao npr. Huntingtonova koreja ili spinocerebelarne ataksije. U tim slučajevima, bolest je uzrokovana relativno malim ekspanzijama CAG ponavljanja lokaliziranih u kodirajućim regijama odgovarajućih gena. Ako normalno broj kopija CAG ponavljanja ne prelazi 20, najviše 40, tada kod pacijenata može doseći od 40 do 60, najviše 80 tripleta. Kao primjer, u tablici su prikazane vrijednosti tripleta CAG u normi, kod nositelja premutacije i kod bolesnika s Huntingtonovom korejom.

Broj ponavljanja CAG i rizik od razvoja Huntingtonove koreje

CAG triplet kodira glutamin. Stoga u svakom od proteina koji odgovaraju tim genima postoji lanac sekvencijalno poredanih glutamina - poliglutaminski trag. Bolest se razvija kada duljina ovog poliglutaminskog traga postane veća od dopuštene norme. Ispostavilo se da izduženi poliglutaminski tragovi sami ili kao dio polipeptidnih lanaca potiču agregaciju proteina u neuronskim stanicama s nastankom

netopljivi kompleksi. Kako se ti proteinski agregati akumuliraju, neuroni umiru putem apoptoze - programirane stanične smrti. Ovaj proces polako napreduje. Klinički, neurodegradacija se manifestira kada oko 70% neurona određene vrste umre. Daljnji razvoj bolesti je vrlo brz, budući da preostalih 30% neurona također nakuplja netopljive proteinske komplekse, što dovodi do njihove oštre degradacije. Stoga sve neurodegenerativne bolesti uzrokovane produljenjem poliglutaminskih staza karakteriziraju kasni početak i težak tijek, koji brzo dovodi do smrti. Imajte na umu, usput, da se Huntingtonova koreja može manifestirati ne samo u dobi od 40-50 godina, kao što se ranije mislilo, već već u 2-3 desetljeću života, au nekim slučajevima i mnogo ranije. Predstavljamo sljedeće opažanje povezano s Huntingtonovom korejom. Proband V-a (rodovnica na slici 26), star 27 godina, prijavljen u Laboratorij za prenatalnu dijagnostiku nasljednih bolesti IAG-a. PRIJE. Otta s Ruske akademije medicinskih znanosti (St. Petersburg) kako bi razjasnila dijagnozu Huntingtonove koreje kod svog supruga (Sh-2), 29 godina, i predvidjela stanje svoje kćeri (1U-1), 9 godina . Majka (11-3) oca djevojčice i njezina baka po ocu (1-1) imaju Huntingtonovu koreju. Od 25. godine života probandov suprug ima hiperkinezu tipa tremora i mentalnu retardaciju. Molekularna genetička studija otkrila je da je probandov suprug od zdravog oca dobio 16 CAG ponavljanja, a od bolesne majke 50. Ovi podaci jasno potvrđuju prisutnost Huntingtonove koreje kod probandinog muža (vidi tablicu 1). Djevojčica (IV-1) je od oca naslijedila normalan broj CAG ponavljanja - 16, ali je od majke dobila 33 CAG ponavljanja, odnosno premutaciju. Potonji, nažalost, ne isključuje razvoj bolesti u njezinoj budućoj djeci, stoga je nakon braka i trudnoće indicirana prenatalna dijagnoza Huntingtonove koreje u fetusu. Treba napomenuti da se u djetinjstvu Huntingtonova koreja može javiti u obliku paroksizama sličnih epileptiformi, koje je vrlo teško zaustaviti, zaostajanja u mentalnom razvoju i različite vrste hiperkineza. Tako je donedavno Huntingtonova koreja, koja se smatrala gerontološkom patologijom, zbog DNK dijagnostike također predstavljala pedijatrijski problem. Kao što smo već napomenuli, bolest se dijagnosticira prenatalno.

PRENATALNA DIJAGNOSTIKA NASLJEDNOG

BOLESTI

Trenutno je jedno od prioritetnih područja medicinske genetike prenatalna dijagnostika (PD) nasljednih i kongenitalnih bolesti. Svaki bi pedijatar trebao imati ideju o ovom smjeru. Zadaće PD-a uključuju: otkrivanje teške nasljedne ili kongenitalne patologije u fetusa; razvoj preporuka o taktici upravljanja trudnoćom; medicinsko genetičko predviđanje budućeg potomstva; pomoć u provođenju pravovremenih preventivnih i terapijskih mjera za novorođenčad.

Za izravnu procjenu stanja fetusa, najučinkovitija i općenito dostupna metoda je ultrazvuk(ultrazvuk), koji omogućuje procjenu anatomskog razvoja fetusa. Važno je da se prirođene malformacije ultrazvukom otkriju u više od 90% slučajeva. Trenutno se ultrazvuk preporučuje 3 puta - u 10-14, 19-22 i 32-34 tjedna trudnoće. Na prvom ultrazvuku utvrđuje se točna gestacijska dob, veličina fetusa i prisutnost grubih malformacija. U ovom trenutku može se otkriti anencefalija - grubo kršenje razvoja mozga, odsutnost udova i druge velike razvojne anomalije. Vjeruje se da se gotovo svi anatomski nedostaci fetusa formiraju do 19-22 tjedna. Ako se u bilo kojem trenutku otkriju kongenitalne malformacije fetusa, trudnicu treba uputiti u medicinsko-genetski centar, gdje visokokvalificirani stručnjaci rade na otkrivanju i identifikaciji kongenitalnih malformacija fetusa. Ultrazvučni podaci u 32-34 tjednu trudnoće važni su za taktiku vođenja poroda, ukazujući na položaj fetusa itd. U znanstvenoj literaturi nismo uspjeli pronaći podatke o teratogenom učinku ultrazvuka na fetus.

Unatoč visokoj rezoluciji ultrazvuka, ova dijagnostička metoda je neučinkovita za većinu nasljednih bolesti. Stoga se koristi invazivna(od lat. invazio- penetracija) PD, temelji se na uzimanju i analizi biološkog materijala fetusa - biopsija korionske membrane - metoda koriobiopsije, placente - placentobiopsija, amnionske tekućine - amniocenteza i krvi iz pupkovine fetusa - kordocenteza. U dijagnostičke svrhe, koriobiopsija se izvodi od 10. do 14. tjedna trudnoće, placentobiopsija i (ili) amniocenteza - od 14.

20., kordocenteza - od 20. tjedna. Dobivanje fetalnog materijala je kako slijedi. Pod kontrolom ultrazvučnog pregleda operater posebnom iglom fiksiranom u senzoru-fiksatoru prodire kroz trbušnu stijenku (transabdominalna metoda uzimanja fetalnog materijala) u horion, placentu, amnionsku šupljinu ili pupčanu venu i usisava (aspirira) mala količina fetalnog materijala. Priroda postupka ovisi o trajanju trudnoće. Kod korionske placentobiopsije operater aspirira 15-20 mg resica fetalnog mjesta ili koriona u iglu, ne dobiva se više od 10 ml amnionske tekućine i 1-1,5 ml krvi. Ovaj materijal je sasvim dovoljan za provođenje svih potrebnih citogenetskih, molekularnih, biokemijskih i seroloških istraživanja. Neki laboratoriji izvode transcervikalni pristup za dobivanje fetalnog materijala. U laboratoriju prenatalne dijagnostike nasljednih i kongenitalnih bolesti IAG. PRIJE. Otta RAMN koristi transabdominalnu metodu. Laboratorijski stručnjaci smatraju da je ova metoda nježnija za ženu i u ovom slučaju ima znatno manje komplikacija nego kod transcervikalnog pristupa, samo 0,4% (pobačaji)

(Baranov V.S., 2006).

Najčešći razlog rođenja djece s prirođenim malformacijama ili oštećenjem plućnog, kardiovaskularnog i drugih sustava je prisutnost intrauterine infekcije bakterijskog, a češće virusnog porijekla. Prema IAG-u. PRIJE. Otta RAMS, učestalost genitalne klamidije u trudnica je 25%. Rizik prijenosa infekcije na dijete je 40-70%. Otprilike 6-7% novorođenčadi zaraženo je klamidijom. To dovodi do oštećenja pluća (pneumonija), srca (miokarditis), mozga i leđne moždine (meningoencefalitis) itd. Vrlo ozbiljna komplikacija potonjeg može biti cerebralna paraliza i (ili) epileptička bolest. U rijetkim slučajevima, rođenje djeteta s ozbiljnim lezijama živčanog sustava povezano je s infekcijama citomegalovirusom i toksoplazmom. Stoga supružnici koji planiraju postati roditelji svakako moraju biti ispitani na prisutnost genitalnih infekcija i, ako se pronađu, podvrgnuti odgovarajućem liječenju. U slučaju da se tijekom trudnoće otkriju patogene infekcije, indicirana je odgovarajuća dezinfekcijska terapija.

Najveća opasnost za zdravlje nerođenog djeteta je rubeola. Prilikom prijenosa ove virusne bolesti u prvom tromjesečju trudnoće, rizik od bolesnog djeteta je 50%. To utječe na sluh (gluhoća), vid (katarakta) i srce (urođena mana), takozvana Gregova trijada. Iako se taj rizik smanjuje, ostaje prilično visok ako žena oboli dulje od kasniji datumi trudnoća: 25% - u II i 7-10% u III tromjesečju trudnoće (Vakharlovsky V.G., 2002). Gotovo uvijek postoji oštećenje mozga i zaostajanje u mentalnom razvoju djeteta.

Poznato je da se svi ljudi dijele u dvije skupine u odnosu na Rhesus pripadnost. 86% je Rh pozitivno: Rh (+), odnosno imaju protein u krvi koji se zove Rh faktor. Preostalih 14% ga nema i Rh-negativni su - Rh (-). U slučaju da Rh-negativna žena ima Rh-pozitivnog muža, tada će s vjerojatnošću od 25-50% dijete također imati pozitivnu Rh-pripadnost i može doći do Rh-konflikta između fetusa i majke. U krvi trudnica s Rh (-) mogu se pojaviti specifična anti-Rhesus protutijela. Kroz placentu ulaze u krv fetusa iu nekim slučajevima se tamo nakupljaju u velikom broju. Posljedica ovog procesa može biti uništavanje crvenih krvnih stanica fetusa i nastanak hemolitičke bolesti. Novorođenčad s hemolitičkom bolešću uzrokovanom Rhesus sukobom često razvija tešku cerebralnu paralizu s epileptičkom bolešću i značajnim zaostajanjem u mentalnom razvoju. Za prevenciju Rh-sukoba i hemolitičke bolesti u fetusa ženi s negativnim Rh-pripadanjem bilo koje intrauterine intervencije tijekom prve trudnoće ( medicinski pobačaj, pobačaj nakon čega slijedi kiretaža, porod) prikazuje uvođenje anti-D-imunoglobulina. Ovaj lijek smanjuje Rh senzibilizaciju trudnice, odnosno njezinu osjetljivost na Rh faktor i, prema tome, na stvaranje Rh antitijela. Žena s Rh (-) svakako treba razgovarati s opstetričarom-ginekologom o problemima sprječavanja rođenja djeteta s kongenitalnim malformacijama. U rijetkim slučajevima dolazi do sukoba iu ABO sustavu, ali se odvija u mnogo blažem obliku nego kod Rhesus sukoba. Stoga bi budući roditelji trebali znati svoju krvnu grupu prema Rh- i ABO-sustavima.

Fetalne kongenitalne malformacije kao što su anencefalija, hidrocefalus (moždana kap), mikrocefalija (mali mozak i cerebralna lubanja), spina bifida(otvoreno), itd. ujedinjeni jednim imenom - defekti neuralne cijevi(DZNT). Jedan od uzroka DZNT je nedostatak folne kiseline u tijelu žene. Stoga preporuka koja je trenutno prihvaćena u mnogim zemljama diljem svijeta zahtijeva da žene počnu uzimati folnu kiselinu u dozi od 400 mcg dnevno 2-3 mjeseca prije očekivane trudnoće i nastave s uzimanjem najmanje do 12-14 tjedana trudnoće. Kao rezultat primjene ove kiseline kod žena, dolazi do značajnog smanjenja rađanja djece s DNT.

Prenatalna dijagnostika kromosomskih sindroma (PD) može se izvesti u bilo kojoj fazi trudnoće analizom fetalnog kariotipa. S godinama trudnice, rizik od rođenja djeteta s kromosomskom patologijom naglo se povećava. Ovaj rizik je također povećan kod mladih fiziološki nezrelih trudnica u dobi od 16-20 godina. Ako je kod žena u dobi od 30 godina vjerojatnost da će imati dijete s kromosomskom bolešću u prosjeku 1 prema 1000, onda se kod 40-godišnjakinja taj rizik povećava gotovo 8 puta. U razvijenim zemljama PD se preporučuje svim trudnicama od 35 godina i starijima. Ponekad je razlog rođenja djeteta s kromosomskom bolešću povezan s prisutnošću uravnoteženog kromosomskog preuređivanja (translokacije) kod jednog od roditelja bolesnika. U tom slučaju, sa svakom trudnoćom, visokog rizika rođenje bolesnog djeteta, dosežući 10% ako je kod majke prisutna uravnotežena translokacija, a oko 3% ako postoji kromosomska reorganizacija kod oca. U takvim obiteljima svakako se preporuča provođenje PD fetalnih kromosomskih bolesti i prije svega Downovog sindroma čija je učestalost 1 na 700 novorođenčadi.

S normalnim kariotipom roditelja, ponovljeni rizik od rođenja djeteta s Downovim sindromom kod žena mlađih od 35 godina iznosi 1%, nakon 35 godina i više, odgovara populacijskom riziku pomnoženom s dva. Najveći broj djecu s Downovim sindromom rađaju žene koje su u optimalnoj dobi za rađanje. Udio žena u dobi od 35 i više godina koje se odlučuju na dijete relativno je nizak. Stoga su napori mnogih stručnjaka usmjereni na razvoj jednostavnih i sigurnih dijagnostičkih testova koji omogućuju odabir za PD onih obitelji u kojima postoji rizik od rađanja djece s kromosomskom patologijom.

povišena. I takvih testova je bilo, iako svi oni ne dokazuju prisutnost kromosomske patologije u fetusa, već čine rizične skupine i mogu poslužiti samo kao indikacije za invazivnu PB. Pokazalo se da fetuse s Downovim sindromom karakteriziraju neke morfološke značajke (kao što su odsutnost ili hipoplazija nosne kosti i zadebljanje okovratnog prostora do 2,5 ml i više), koje se mogu otkriti ultrazvukom u 11-14 tjedana. trudnoće.

Osim toga, sa sličnom patologijom fetusa, u krvi trudnice mogu se uočiti kvantitativne promjene u nekim proteinima.

U prvom tromjesečju trudnoće ispituje se serumski sadržaj proteina-A povezanog s trudnoćom i slobodne podjedinice korionskog gonadotropina. Uz kombinirane promjene ultrazvučnih podataka i indiciranih serumskih markera trudnice, oko 90% žena identificira se s rizikom od Downovog sindroma u fetusu. Sve su te žene indicirane za invazivnu PB.

U drugom tromjesečju trudnoće provodi se biokemijski probir kojim se utvrđuje sadržaj alfa-fetoprteina (AFP) i humanog korionskog gonadotropina (CG) u krvi trudnica u razdoblju od 15-18 tjedana kako bi se identificirale žene koje imaju povećan rizik za rađanje djeteta s kromosomskim sindromom (Downov i Edwardsov sindrom), a isto i s DZNT. Pokazalo se da je s Downovom bolešću u fetusu razina AFP u krvi trudnice 2 ili više puta niža, a s anencefalijom, otvorenom spina bifida, defekti prednjeg trbušnog zida (omfalokela, gastroshiza, hidronefroza, itd.), razina AFP je 3 ili više puta viša od normalne. Treba imati na umu da je rizik od ponovnog rođenja djeteta s DNT-om od 2-5% (nakon rođenja jednog bolesnog djeteta) do 15-20% (nakon rođenja troje bolesne djece). Imajte na umu da je u prisutnosti Edwardsovog sindroma u fetusu razina hCG oštro smanjena. Stoga bi članovi obitelji u kojima su primijećeni takvi sindromi trebali proći medicinsko genetsko savjetovanje, a trudnice temeljitije biokemijske i ultrazvučne pretrage.

PD kromosomskih sindroma može se obaviti u bilo koje vrijeme. Dakle, provođenjem ultrazvuka i odgovarajućim biokemijskim probirima trudnica može se identificirati (ponavljamo) do 90% fetusa s Downovim sindromom. Za točan izračun rizika od Downovog sindroma u odnosu na gore navedene proteine ​​u krvi trudnice,

vrlo korišteni posebni računalni programi. U IAG im. PRIJE. Otta s Ruske akademije medicinskih znanosti kod rizika od Downovog sindroma od 0,28% i više, preporuča se koristiti invazivnu PD u svrhu kariotipizacije fetusa. Dakle, sljedeće indikacije za invazivnu PB kromosomskih bolesti su: 1 - dob trudnice je 35 godina i više; 2 - prisutnost na prethodne trudnoće dijete (ili fetus) s kromosomskom bolešću; 3 - prisutnost bilo kojeg od supružnika ili njihovih rođaka kromosomskih preraspodjela; 4 - prisutnost djeteta (ili fetusa) s višestrukim kongenitalnim malformacijama tijekom prethodne trudnoće (u takvim slučajevima, kromosomske abnormalnosti javljaju se u više od 13%); 5 - prisutnost ultrazvučnih markera kromosomskih bolesti u fetusu; 6 - rizik od fetalne kromosomske patologije, prvenstveno Downovog sindroma, prema rezultatima istraživanja markerskih serumskih proteina u krvi majke; 7 - korištenje farmakoloških pripravaka citostatskog djelovanja ili tečajeva rendgenske terapije od strane žene ili njezinog supružnika neposredno prije početka trudnoće. Najoptimalniji termin za invazivnu PD je 9-10 tjedana trudnoće, jer je to najnježniji termin za ženu da prekine trudnoću ako se otkrije neizlječiva patologija u fetusu. Imajte na umu da odluka o provođenju PB i prekidu trudnoće ostaje samo na trudnici.

Prenatalna dijagnostika monogenih bolesti. Mnoge monogene bolesti pripadaju klasi teških neizlječivih bolesti, pa je prevencija rađanja bolesne djece primjenom PB jedini način njihove prevencije. Ako obitelj već ima pacijenta s monogenskom patologijom, tada će najčešće u svim sljedećim trudnoćama postojati visok rizik od ponovnog rođenja bolesnog djeteta. Ovaj rizik je određen tipom nasljeđivanja bolesti i izračunava ga genetičar. Niz nasljednih bolesti razvija se tek u odrasloj dobi pa čak iu 4-5 desetljeću života. U tim slučajevima pitanje potrebe za PB nije jednoznačno i uvelike ovisi o težini patologije i vremenu njezine manifestacije. Glavna univerzalna metoda za PB monogenih bolesti je molekularno genetičko testiranje ili DNA dijagnostika mutacija u fetusu. Prije provođenja PD potrebno je pregledati svakog od roditelja, kao i bolesno dijete u obitelji (ako ga ima) u svrhu molekularne identifikacije.

mutacije i utvrđivanje mogućnosti i uvjeta za PB. Za provođenje DNA dijagnostike dovoljno je od svakog pregledanog člana obitelji uzeti od 1 do 5 ml venske krvi u posebnu epruvetu s EDTA. Takvu analizu najbolje je provesti prije trudnoće kako bi se optimizirala specifična taktika invazivne PB. Nakon toga obitelj može planirati trudnoću. Imajte na umu da se kod nekih nasljednih bolesti, poput cistične fibroze i fenilketonurije, mrlje krvi osušene na filter papiru mogu koristiti kao materijal za molekularnu identifikaciju mutacija kod bolesnika i njegovih roditelja. Ova metoda uzimanja krvi opisana je u dijelu PKU. Trenutno se u našoj zemlji molekularnim metodama liječi više od 100 nasljednih bolesti. Treba napomenuti da se niz molekularno-genetičkih dijagnostičkih studija može provesti korištenjem sekcijskih materijala. DNK se može izolirati iz bioloških uzoraka stavljenih u parafinske blokove ili na stakalce za histološki pregled.

Međutim, primjenom metoda potpomognute oplodnje, metodama in vitro oplodnje, realno je dijagnosticirati kromosomske i niz monogenskih bolesti u stanicama embrija čak iu predimplantacijskom razdoblju, tj. izvan tijela žene.

Teško je precijeniti prevenciju rođenja djece s nasljednim bolestima i raznim urođene mane uloga medicinsko genetičkog savjetovanja. Sve obitelji koje imaju ili su imale djecu s nasljednim bolestima i kongenitalnim malformacijama, kao i žene koje su prekinule trudnoću zbog teških patologija u fetusu, trebaju proći medicinsko genetsko savjetovanje. To se odnosi ne samo na kromosomske i monogenske patologije, već i na bolesti s nejasnom vrstom nasljeđivanja, koje se temelje na nasljednoj predispoziciji. Tako je, na primjer, učestalost ponovnog rođenja bolesnog djeteta s cerebralnom paralizom uz isključenje traume rođenja 2-3%; s epilepsijom - 3-12%; s konvulzijama u djetinjstvu, koje završavaju smrću - 10%; s teškom nediferenciranom mentalnom retardacijom - 2,5-5%; sa shizofrenijom - 10% ako je jedan od roditelja bolestan i 40% ako su oba roditelja bolesna; s afektivnim

psihoza - 5-10%. Genetičar ne samo da otkriva uzrok bolesti, već i razvija taktike za ispitivanje supružnika prije trudnoće žene, razvija preporuke za pripremu za trudnoću. Važan zadatak genetičara je razviti preporuke za određenu bračnu obitelj u vezi s PD-om navodne patologije u fetusu.

NEONATALNI PROBIR NA NASLJEDNE I UROĐENE BOLESTI

Od mnogih tisuća nasljednih i kongenitalnih metaboličkih bolesti, fenilketonurija (PKU), cistična fibroza (CF), galaktozemija, adrenogenitalni sindrom (AGS) i kongenitalna hipotireoza (CH) su patologije kod kojih se pravovremenim liječenjem može spriječiti razvoj bolesti i duboko invaliditet.. Štoviše, što je ranije započeto liječenje, to je povoljnija prognoza za tijek bolesti i za život bolesnog djeteta. Ove su patologije najčešće u populaciji. Sve je to poslužilo kao temelj za uvođenje na državnoj razini u mnogim zemljama, uključujući Rusiju, neonatalnog probira za prepoznavanje novorođenčadi s rizikom od ovih pet patologija.

Pojam "screening" (engleski screening) znači "prosijavanje", "sortiranje". Kao test obično biraju prilično brzu i ekonomičnu studiju, pogodnu za masovnu upotrebu.

Postoji li naredba Ministarstva zdravstva Ruske Federacije koja regulira probir novorođenčadi na PKU i CH? 316 od 30. prosinca 1993. "O unaprjeđenju medicinsko-genetske službe Ministarstva zdravstva Ruska Federacija»; na MV, AGS i galaktozemiju - nalog Ministarstva zdravstva i socijalnog razvoja Rusije? 185 od 22. ožujka 2006. "O masovnom pregledu novorođenčadi na nasljedne bolesti."

Među tim nozološkim oblicima, četiri su mendelske bolesti i njihove kliničke karakteristike, genetika, patogeneza, dijagnostičke metode opisane su u dijelu 5.1.

VH ne pripada nasljednim bolestima, ali se javlja kod djeteta čak iu razdoblju njegovog intrauterinog razvoja zbog lezije Štitnjača, posebno, insuficijencija štitnjače

hormon štitnjače (TSH) itd. Vodeći uzrok promjena u funkciji štitnjače mogu biti upalne promjene u njoj, defekti klica, uporaba visokih doza tireostatskih lijekova u trudnice zbog bolesti štitnjače. S nedostatkom produkata žlijezda smanjeni su oksidativni procesi u svim vrstama metabolizma, što dovodi do značajnog neuropsihičkog i tjelesni razvoj dijete.

Postoje tri oblika VH: blagi, umjereni i teški. Potonji (miksedem) bilježi se odmah nakon rođenja djeteta - edem sluznice, bradikardija, zatvor, teška težina (više od 4000 g), letargija, pospanost, razlikuju bolesno dijete od njegovih vršnjaka. U nedostatku liječenja, zaostajanje mentalnog i tjelesnog razvoja napreduje.

Češće se VG manifestira, osobito kada dojenje, u 4-6 mjeseci života. Do tog vremena dijete prima hormone koji stimuliraju štitnjaču s majčinim mlijekom. Tijekom vremena, tijelu ih nedostaje, a kod pacijenata se bilježe teški somatski i neurološki simptomi VH - djeca počinju naglo zaostajati u visini, težini, mentalni razvoj. Pacijenti sporo reagiraju na okolinu, prestaju prepoznati svoje roditelje. Glas je tih, "kreštav". Najvažnije je da se primjenom hormona štitnjače, posebice tiroksina, može spriječiti razvoj simptoma onesposobljenosti i značajno promijeniti stanje bolesnika na bolje.

Prethodno navedeno ne dovodi u pitanje potrebu neonatalnog probira novorođenčadi na CH.

Za probir se koristi uzorak krvi iz pete djeteta. Granična razina hormona koji stimulira štitnjaču (TSH) za osobe u dobi od 1 do 7 dana je 20 µIU/ml, za djecu od 14 dana - 5 µIU/ml i više. Djeca sa povećane vrijednosti TSH otkriven tijekom neonatalnog probira podliježe dispanzerskom promatranju uz obaveznu analizu krvi za razinu TSH, T-3 (trijodtironin) i T-4 (tiroksin).

Za neonatalni probir novorođenčadi koriste se Delfia Neonatal hTSH setovi (Wallac Oy, Finska) i TTG-neoscreen (Immunoscreen, Rusija). Sve studije izvode se u laboratorijima medicinskih genetskih konzultacija (centra).

Uzorkovanje krvi novorođenčadi provodi se 4. dana života (za nedonoščad - 7. dana) iz pete u obliku kapi i nanese se na poseban filter papir tvrtke Schleicher i Schul.

Prilikom probira na PKU provodi se ispitivanje razine fenilalanina u uzorcima krvi. Za djecu u riziku, zatim se ponavlja studija o sadržaju fenilalanina pomoću analizatora aminokiselina, provodi se molekularna genetička studija, s pozitivni testovi postavlja se dijagnoza PKU i djetetu se odmah daje odgovarajuća dijeta i odgovarajuće liječenje.

Kada se otkrije CF, kao test probira određuje se razina neonatalnog imunoreaktivnog tripsina (IRT) čija je koncentracija u CF viša od normalne, tj. je više od 70 ng/ml. Nadalje, kod rizične djece dijagnoza se postavlja ponovnim ispitivanjem razine ITR-a, pozitivnim testom znojenja na kloride, a DNK dijagnostika se uvijek propisuje za otkrivanje CF mutacija. Imajte na umu da neotkrivanje mutacije nije razlog za isključivanje dijagnoze CF-a. Pacijent može imati vrlo rijetku mutaciju koja se ne može identificirati u uvjetima ovog laboratorija.

Rizična skupina djece s AGS-om identificira se ispitivanjem 17-hidroksiprogesterona (17-OHP) u uzorku krvi. Granica za koncentraciju ovog proteina je 30 nmol / l. Takav pokazatelj i gore se ponavlja, a također se provodi DNK dijagnostika.

Za otkrivanje galaktozemije u uzorku krvi novorođenčeta danom u laboratorij ispituje se sadržaj ukupne galaktoze (galaktoza i galaktoza-1-fosfat). Rezultat probira može se smatrati negativnim kada je razina galaktoze niža od 400 µmol/L (7,2 mg/dL). Konačna dijagnoza galaktozemije postavlja se tek nakon detaljnog proučavanja aktivnosti niza enzima koji određuju normalan metabolizam galaktoze i molekularno-genetske studije.

Gore je opisana učinkovitost pravodobnog liječenja bolesnika s PKU, CF, AGS, galaktozemijom i VH. Ovi rezultati umnogome ovise o stručnosti i odgovornom odnosu prema radu medicinskog i medicinskog osoblja. rodilišta, te specijalisti medicinsko genetskih centara (odjela).

INDIKACIJE ZA UPUTNICU NA SAVJETOVANJE K GENETIČARU

Smatramo da je svim supružnicima, bez obzira na dob, koji planiraju proširenje obitelji, potrebna konzultacija s genetičarom, koja je neophodna kako bi se procijenila prognoza zdravlja budućeg potomstva i sačinio plan svih potrebnih mjera koje doprinose do povoljnog krajnjeg rezultata - rođenja zdravog djeteta.

Osobito je takva konzultacija specijalista genetike potrebna članovima obitelji u kojima postoje ili su bili bolesnici s teškim invalidnim bolestima središnjeg živčanog, mišićno-koštanog i drugih tjelesnih sustava, kromosomskim ili monogenskim bolestima, prirođenim malformacijama. Isto vrijedi i za fetus, kod kojeg su utvrđeni različiti nedostaci koji su uzrokovali prekid trudnoće. Pretpostavka o mogućnosti nasljedne bolesti kod djeteta, tj. genetski uvjetovano kršenje metabolizma ugljikohidrata, masti ili vode i soli, vjerojatnost kromosomske bolesti osnova je za kontaktiranje genetičara.

Indikacija za konzultacije s genetičarom je neplodnost supružnika, dva ili više spontanih pobačaja ili izostala trudnoća u prvom tromjesečju, budući da se u oko 2-3% slučajeva ta stanja temelje na genetskim poremećajima, posebice nositeljstvu uravnoteženog kromosomskog uzorka. prestrojavanja. Registrirano nositeljstvo kromosomskih abnormalnosti kod jednog od supružnika također služi kao osnova za konzultacije s genetičarom. Sve trudnice u dobi od 35 godina i starije pri prvom posjetu liječniku o trudnoći trebaju biti upućene u medicinsko genetski kabinet (odjel, centar).

Do danas je poznato više od četiri i pol tisuće nasljednih bolesti, a svaki slučaj ima čvrstu bazu dokaza da je bolest nasljedna i ništa drugo. Ali unatoč visoka razina razvojem dijagnostike nisu sve genetske patologije proučene do mjere biokemijskih reakcija. Ipak, glavni mehanizmi razvoja nasljednih bolesti poznati su modernoj znanosti.

Postoje tri osnovne vrste mutacija:

• Genetski;
• kromosomski;
• Genomski (pretežno spolno vezan).

Temeljni genetski zakoni Mendela određuju dominantne i recesivne gene. Nakon oplodnje stanice fetusa sadrže polovicu majčinih gena i polovicu očevih čineći parove – alele. Nema toliko genetskih kombinacija: samo dvije. Definirajuća svojstva očituju se u fenotipu. Ako je jedan od mutiranih alelnih gena dominantan, bolest se manifestira. Ista stvar se događa s dominantnim parom. Ako je takav gen recesivan, to se ne odražava na fenotip. Manifestacija nasljednih bolesti koje se prenose recesivna osobina, moguće je samo pod uvjetom da oba gena nose patološku informaciju.

Kromosomske mutacije očituju se kršenjem njihove podjele tijekom mejoze. Kao rezultat duplikacije pojavljuju se dodatni kromosomi: i spolni i somatski.

Spolno vezane nasljedne anomalije prenose se preko spolnog X kromosoma. Budući da se kod muškaraca javlja u jednini, svi muškarci u obitelji imaju manifestacije bolesti. Dok su žene s dva spolna X kromosoma nositeljice oštećenog X kromosoma. Za manifestacije kod žena nasljedne bolesti vezane uz spol potrebno je da bolesnica naslijedi oba defektna spolna kromosoma. To se događa vrlo rijetko.

Biologija nasljednih bolesti

Manifestacije nasljedne patologije ovise o mnogim čimbenicima. Osobine svojstvene genotipu imaju vanjske manifestacije (utječu na fenotip) pod određenim uvjetima. S tim u vezi, biologija nasljednih bolesti sve genetski uvjetovane bolesti dijeli u sljedeće skupine:

• Manifestacije koje ne ovise o vanjskoj sredini, odgoju, društvenim uvjetima, dobrobiti: fenilketonurija, Downova bolest, hemofilija, mutacije spolnih kromosoma;
• Nasljedna predispozicija, koja se manifestira samo pod određenim uvjetima. Čimbenici okoliša su od velike važnosti: priroda prehrane, profesionalne opasnosti itd. Takve bolesti uključuju: giht, aterosklerozu, peptički ulkus, arterijsku hipertenziju, dijabetes melitus, alkoholizam, tumorski rast stanica.

Ponekad se kod djece bolesnih osoba mogu naći znakovi čak i nenasljednih bolesti. To je olakšano istom osjetljivošću rođaka na određene čimbenike. Na primjer, razvoj reumatizma, čiji uzročnik nema nikakve veze s genima i kromosomima. Međutim, djeca, unuci i praunuci također su osjetljivi na sustavno oštećenje vezivnog tkiva β-hemolitičkim streptokokom. Kronični tonzilitis prati mnoge ljude cijeli život, ali ne uzrokuje nasljedne bolesti, dok oni koji imaju rođake s reumatskim lezijama srčanih zalistaka razvijaju sličnu patologiju.

Uzroci nasljednih bolesti

Uzroci nasljednih bolesti povezanih s mutacijama gena uvijek su isti: defekt gena - defekt enzima - nedostatak sinteze proteina. Zbog toga se u tijelu nakupljaju tvari koje su trebale biti pretvorene u potrebne elemente, ali su same po sebi, kao međuprodukti biokemijskih reakcija, otrovne.

Na primjer, klasična nasljedna bolest, fenilketonurija, uzrokovana je defektom u genu koji regulira sintezu enzima koji pretvara fenilalanin u tirozin. Stoga, s fenilketonurijom, mozak pati.

Nedostatak laktaze uzrokuje crijevne smetnje. Netolerancija na sirovo kravlje mlijeko prilično je česta pojava, a odnosi se i na nasljedne bolesti, iako pod određenim uvjetima kod nekih ljudi može doći do kompenzacije, a proizvodnja laktaze postaje sve bolja zbog aktivnog "treniranja" crijevnih stanica.

Kromosomske abnormalnosti pojavljuju se neovisno o uvjetima. Mnoga djeca jednostavno nisu sposobna za život. Ali Downova bolest odnosi se na one nasljedne bolesti u kojima vanjski uvjeti okoline mogu biti toliko povoljni da pacijenti postanu punopravni članovi društva.

Defekti u diobi spolnih kromosoma nisu popraćeni fatalnim komplikacijama, jer ne utječu na somatske znakove. Sve je vitalno važni organi ne boluju od takvih nasljednih bolesti. Oštećenja se nalaze na razini spolnih organa, a često samo unutarnjih. Ponekad može i bez njih. Na primjer, kod triplo-ex sindroma, kada žena ima dodatni X kromosom, sposobnost začeća je očuvana. I djeca se rađaju s normalnim setom spolnih kromosoma. Slična je situacija i s dodatnim Y-kromosomom kod muškaraca.

Mehanizam razvoja nasljednih bolesti leži u kombinaciji gena: dominantnih i recesivnih. Njihove različite kombinacije nejednako se očituju u fenotipu. Za razvoj bolesti dovoljan je jedan mutant dominantni gen, ili patološki recesivni par u jednom alelu.

Prevencija nasljednih bolesti

Prevenciju manifestacija genetske patologije provode stručnjaci genetskih centara. U ženske konzultacije u velikim gradovima postoje posebni uredi genetičara koji konzultiraju budućnost parovi. Prevencija nasljednih bolesti provodi se sastavljanjem genealoških karata i dešifriranjem posebnih analiza.